一种On-DNA2,5-二取代噻吩类先导化合物及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种On

【技术实现步骤摘要】
一种On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类先导化合物及其合成方法


[0001]本专利技术属于基因编码化合物库构建领域，具体涉及一种On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类先导化合物及其合成方法。

技术介绍

[0002]经过多年的应用、发展与完善，高通量筛选已经建立起了完善的筛选流程，是国际上主流药物研发公司获得目标蛋白先导化合物的重要途经。但是，单个分子的传统高通量筛选存在化合物库数量有限、时间较长、成本高等缺点，越来越不能满足新药研发的需求。
[0003]Brenner和Lerner于1992年创造性地提出可以使用基因编码化合物库技术(DELT)来进行生物活性化合物筛选的方法。DELT的原理是用不同特定序列的基因片段来标记反应过程中的每一个小分子化合物，用组合化学的策略，通过拆分、合并(split and pool)的方法，利用有限的成本和时间，大量合成百万级至百亿级连接有特定基因序列的化合物文库。然后将所得化合物的混合物与蛋白质靶标一起孵育，通过洗去没有与蛋白质靶标结合的化合物而达到物理分离的目的并找到具有高亲和力的化合物。孵育靶标蛋白质所需的基因编码化合物库只需极其小的剂量(微克级)，而且可以在很短时间内(比如1天内)进行。同时，DELT技术还可以轻松地在不同条件下进行多项生物筛选实验。目前，基因编码化合物库的筛选(DELs)已成为发现新的蛋白配体的普遍方法(Goodnow,R.A.；Dumelin,C.E.；Keefe,A.D.DNA
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encoded chemistry:Enabling the deeper sampling of chemical space.Nat.Rev.Drug Discov.2016；Neri,D.；Lerner,R.A.DNA
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Encoded Chemical Libraries:A Selection System Based on Endowing Organic Compounds with Amplifiable Information.Annu.Rev.Biochem.2018,87,479
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502)。与传统化学相比，通过高通量筛选，DELs在成本、产出以及构建更大的化学空间上具有很大的优势，极大地增加了化合物的数量和多样性。在实际应用中，DEL生物筛选成功地找到了许多蛋白质靶标的亲和物(Zimmermann,G.；Neri,D.DNA
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encoded chemical libraries:Foundations and applications in lead discovery.Drug Discov.Today 2016,21,1828
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1834)，包括目前正在临床试验中的化学小分子(Belyanskaya,S.L.；Ding,Y.；Callahan,J.F.；Lazaar,A.L.；Israel,D.I.ChemBioChem.2017,18,837
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842)。
[0004]基因编码化合物库技术目前最主要的工作之一是DNA上化学反应(简称On
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DNA化学反应)的开发，目前已经有一些On
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DNA化学反应被报道。例如上海药明康德新药开发有限公司(专利申请CN201910609569.0)公开了一种通过Suzuki偶联反应得到On
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DNA芳烃化合物的方法：以On
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DNA芳基卤代物为底物，在Pd催化剂、配体和碱的存在下，与有机三氟硼酸钾试剂反应制得On
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DNA芳烃化合物。该方法增加了On
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DNA芳基卤代物的DNA编码化合物库的多样性，反应产率高，底物普适性广，条件温和，操作方便，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。成都先导药物开发股份有限公司(专利申请CN201910590679.7)公开了一种合成On
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DNA芳基苄位取代类化合物的方法，该方法以On
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DNA醛类化合物为原料，与吲哚在碱性条件下反应生成On
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DNA吲哚醇类化合物，然后On
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DNA吲哚醇类化合物在酸性条件下
被1,4
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二氢
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2,6
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二甲基
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3,5
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吡啶二甲酸二乙酯还原成吲哚烷基化类化合物。基因编码化合物库上实现的化学反应的种类越多，条件越丰富，进行基因编码化合物库的设计和合成时选择便越多，得到的化合物库的多样性也会越丰富。但是，目前公开报道的On
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DNA化学反应种类有限，还无法满足开发先导化合物发现的广泛需求。
[0005]2,5
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二取代噻吩类化合物是一类重要的含硫芳香杂环化合物，一方面它是有机合成中重要的中间体，另一方面它在医药、农业以及材料化学等领域都有非常广泛的应用。例如赛诺菲研发的治疗炎症和骨关节炎药物FC
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3001，博士康(Bausch Health)研发的具有治疗眼科药物、牛皮癣的功效的一期临床药CBS
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211A，Theralase Technologies研发的具有治疗膀胱癌、宫颈癌、疗胃癌、急性呼吸窘迫综合征作用的二期临床药TLD
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1433。
[0006][0007]传统化学中已报道过多种可有效合成2,5
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二取代噻吩类小分子化合物的方法，例如，公开号为CN106008452A的中国专利申请公开了一种2,5
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二取代噻吩的制备方法，包括以下步骤：将硫化钠和1,4
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二取代
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1,3
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丁二炔在有机溶剂条件下进行加硫环化反应，得到2,5
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二取代噻吩。具体地，其实施例1公开了如下具体操作：在装有搅拌磁子的反应瓶中加入1.2毫摩尔Na2S
·
9H2O、1.0毫摩尔1,4
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二苯基
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1,3
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丁二炔和2.0mL DMF，空气中搅拌加热至80℃，反应4小时，加饱和氯化钠终止反应。
[0008]但是，上述方法是合成2,5
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二取代噻吩类小分子化合物的方法，并不适用于在DNA上构建2,5
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二取代噻吩类基因编码化合物。因为DNA必须在一定的水相、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，而且应用于DNA编码化合物库构建的反应需要具有较高的转化率，目前还未见在DNA上构建2,5
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二取代噻吩类基因编码化合物方法的报道。因此，开发出一种对DNA损伤小、转化率高的合成On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类化合物的方法具有重要意义。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类先导化合物：其中，DNA为修饰或未修饰的单链或双链的核苷酸链；L为连接单元；R1选自无、M1、A1、M1选自未被取代或被一个以上R3取代的C1‑6亚烷基、未被取代或被一个以上R3取代的C2‑6亚烯基、未被取代或被一个以上R3取代的C2‑6亚炔基、
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Z1‑
O
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Z2‑
；R3各自独立地选自C1‑6烷基、NHBoc，Z1选自无、C1‑6亚烷基，Z2选自无、C1‑6亚烷基，且Z1和Z2不同时为无；A1选自未被取代或被一个以上R4取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；R4选自氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、卤素、羧基；R2选自氢、羧基、
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Z3‑
OH、未被取代或被一个以上R5取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；R5各自独立地选自C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
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NR6R7、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、
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Boc；Z3选自无、C1‑6亚烷基；R6、R7各自独立地选自氢、C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的On
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DNA2,5
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二取代噻吩类先导化合物，其特征在于：L选自NHCO、CONH、NH或CO。3.根据权利要求1所述的On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类先导化合物，其特征在于：R1选自无、M1、A1、M1选自未被取代或被一个以上R3取代的C1‑3亚烷基、
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Z1‑
O
‑
Z2‑
，R3各自独立地选自C1‑3烷基、NHBoc，Z1选自无、C1‑3亚烷基，Z2选自无、C1‑3亚烷基，且Z1和Z2不同时为无；A1选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基；优选地，所述5～6元芳基为苯基，所述5～6元杂芳基为噻吩基，所述5～6元饱和杂环基选自4.根据权利要求1所述的On
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DNA 2,5
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二取代噻吩类先导化合物，其特征在于：R2选自氢、羧基、
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Z3‑
OH、未被取代或被一个以上R5取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、5～6元饱和环烷基、5～6元饱和杂环基；R5各自独立地选自C1‑3烷氧基、C1‑3烷基、
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NR6R7、卤素、Boc；Z3选自无、C1‑3亚烷基；R6、R7各自独立地选自氢、C1‑3烷基；优选地，所述5～6元芳基为苯基，所述5～6元杂芳基为噻吩基、
所述5～6元饱和杂环基为5.根据权利要求1
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4任一项所述的On
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DNA2,5
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二取代噻吩类先导化合物，其特征在于：所述On
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DNA2,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗阿云，胡允金，周宏霞，华奇妮，汪秀明，杨珂新，
申请(专利权)人：康龙化成北京新药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：