BCL制造技术

提供了

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL的结晶固体葡甲胺盐抑制剂及其制备和使用方法

技术介绍

[0001]正常情况下，有丝分裂细胞可以永久退出细胞周期以响应细胞应激，包括功能失调的端粒
、DNA
损伤
、
强烈的促有丝分裂信号和破坏的染色质
。
这种响应被称为细胞衰老，并且已被证明对抑制功能失调或受损细胞的增殖很重要，特别是对限制癌症恶性机制的发展
(
参见
Campisi J.,Cell 120:513
‑
22(2005)
；
Campisi J.
，
《
当代遗传学与发育观点
》(Curr.Opin.Genet.Dev.)
，
21:107
‑
12(2011))。
衰老细胞的特征在于许多细胞表型，包括对有丝分裂刺激不敏感
、
扁平形态
、
衰老相关
β
‑
半乳糖苷酶
(senescence
‑
associated
β
‑
galactosidase
，
SA
‑
β
‑
gal)
活性升高
、p16
表达升高
、
端粒缩短
、
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂表达升高
、
染色质结构变化
、
普遍的
DNA
损伤病灶
、
细胞凋亡抗性和促炎性衰老相关分泌表型
(senescence
‑
associated secretory phenotype
，
SASP)
的激活
(
参见
Coppe,J
‑
P
等人，
Annu Rev Pathol.2010
年；5：
99
‑
118)。
[0002]最近，个体中衰老细胞的存在和积累可能导致衰老和与衰老相关的功能失调和疾病，例如青光眼
、
白内障
、
糖尿病胰腺和骨关节炎等
(
参见
van Deursen JM.
，
《
自然杂志
》(Nature)
，
2014
年5月
22
日；
509(7501)
：
439
‑
446
；
Childs,B.
等人，
《
自然医学
》(Nat Med.)
，
2015
年
12
月；
21(12)
：
1424
‑
1435)。
[0003]鉴于衰老细胞与年龄相关的健康衰退的某些方面有因果关系，并可能导致某些与年龄相关的疾病，包括癌症，因此正在研究和开发有效的治疗方法
。
小分子药物已被确定为可以选择性地除去受影响区域及其周围积累的衰老细胞，从而减轻由此产生病症的不良症状和体征
。
在衰老细胞中活跃的几种细胞内途径已被证明适合靶向，例如
MDM2
途径
、Bcl
途径
、Akt
途径和蛋白酶体途径等
(
参见
WO/2015/171591
：周等人；
WO/2015/116740
：
Laberge
等人；
WO/2019/133904
：
Hudson
等人
)。
本公开解决了这些需求，并提供了优势
。

技术实现思路

[0004]本公开的方面包括
(R)
‑5‑
(4
‑
氯苯基
)
‑1‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑4‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
((4
‑
((1
‑
(
苯硫基
)
‑4‑
(4
‑
((
膦酰氧基
)
甲基
)
哌啶
‑1‑
基
)
丁
‑2‑
基
)
氨基
)
‑3‑
((
三氟甲基
)
磺酰基
)
苯基
)
磺酰氨基
)
苯基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酸的结晶固体葡甲胺盐
。
还描述了具有一种或多种主题结晶固体葡甲胺盐化合物的药物组合物和将该结晶固体葡甲胺盐化合物施用于受试者的方法
。
还提供了用于制备该主题结晶固体葡甲胺盐化合物的方法
。
[0005]方面
1。
式
I
化合物的
(R)
‑5‑
(4
‑
氯苯基
)
‑1‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑4‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
((4
‑
((1
‑
(
苯硫基
)
‑4‑
(4
‑
((
膦酰氧基
)
甲基
)
哌啶
‑1‑
基
)
丁
‑2‑
基
)
氨基
)
‑3‑
((
三氟甲基
)
磺酰基
)
苯基
)
磺酰氨基
)
苯基
)
哌嗪
‑1‑
基
)
苯基
)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酸的结晶固体葡甲胺盐：
[0006][0007]方面
2。
根据方面1所述的结晶固体，其中葡甲胺以1比3的化学计量比存在于结晶固体中
。
[0008]方面
3。
根据方面1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。
[0009]方面
4。
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐：
2.
根据权利要求1所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。3.
根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。4.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
I
：
5.
根据权利要求4所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。6.
根据权利要求4至5中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
4.3
°2θ
、
约
6.1
°2θ
、
约
8.1
°2θ
、
约
8.6
°2θ
、
约
9.0
°2θ
、
约
10.1
°2θ
、
约
11.3
°2θ
、
约
12.2
°2θ
、
约
15.2
°2θ
、
约
16.2
°2θ
、
约
17.3
°2θ
、
约
18.2
°2θ
、
约
18.9
°2θ
、
约
19.3
°2θ
、
约
19.8
°2θ
、
约
20.7
°2θ
、
约
21.6
°2θ
、
约
22.1
°2θ
、
约
23.0
°2θ
、
约
24.2
°2θ
、
约
25.2
°2θ
、
约
25.5
°2θ
、
约
26.1
°2θ
、
约
27.1
°2θ
、
约
29.5
°2θ
、
或约
3.2.6
°2θ
。7.
根据权利要求4至6中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
I
的特征在于在室温至
130℃
之间通过热重分析
(TGA)
的
0.9
％失重步骤和约
130℃
处的第二失重步骤
。8.
根据权利要求4至7中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
I
在
84℃
表现出第一吸热，在约
147℃
表现出第二吸热
。9.
根据权利要求4至8中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。
10.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
II
：
11.
根据权利要求
10
所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。12.
根据权利要求
10
至
11
中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
3.8
°2θ
、
约
7.3
°2θ
、
约
8.3
°2θ
、
约
8.8
°2θ
、
约
13.7
°2θ
、
约
15.2
°2θ
、
约
15.4
°2θ
、
约
16.6
°2θ
、
约
17.7
°2θ
、
约
18.8
°2θ
、
约
20.0
°2θ
、
约
22.1
°2θ
、
或约
23.9
°2θ
。13.
根据权利要求
10
至
12
中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
II
的特征在于在室温至
130℃
之间通过热重分析
(TGA)
的
2.0
％失重步骤和约
130℃
处的第二失重步骤
。14.
根据权利要求
10
至
13
中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
II
在约
136℃
表现出吸热
。15.
根据权利要求
10
至
14
中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。16.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
III
：
17.
根据权利要求
16
所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。18.
根据权利要求
16
至
17
中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
3.9
°2θ
、
约
4.3
°2θ
、
约
6.1
°2θ
、
约
7.5
°2θ
、
约
7.7
°2θ
、
约
8.7
°2θ
、
约
10.4
°2θ
、
约
11.3
°2θ
、
约
11.5
°2θ
、
约
12.5
°2θ
、
约
13.9
°2θ
、
约
14.7
°2θ
、
约
15.2
°2θ
、
约
15.9
°2θ
、
约
17.7
°2θ
、
约
18.0
°2θ
、
约
18.8
°2θ
、
约
20.2
°2θ
、
约
21.7
°2θ
、
约
23.0
°
2
θ
、
或约
25.8
°2θ
。19.
根据权利要求
16
至
18
中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
III
的特征在于在室温至
130℃
之间通过热重分析
(TGA)
的
0.9
％失重步骤和约
130℃
处的第二失重步骤
。20.
根据权利要求
16
至
19
中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
III
在约
113℃
表现出第一吸热，在约
142℃
表现出第二吸热
。21.
根据权利要求
16
至
20
中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。22.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IVa
：
23.
根据权利要求
22
所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。24.
根据权利要求
22
至
23
中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
3.8
°2θ
、
约
4.2
°2θ
、
约
6.1
°2θ
、
约
7.4
°2θ
、
约
8.6
°2θ
、
约
10.3
°2θ
、
约
10.9
°2θ
、
约
12.7
°2θ
、
约
13.7
°2θ
、
约
14.4
°2θ
、
约
15.3
°2θ
、
约
15.7
°2θ
、
约
16.5
°2θ
、
约
17.0
°2θ
、
约
17.9
°2θ
、
约
18.5
°2θ
、
约
19.5
°2θ
、
约
20.7
°2θ
、
约
22.2
°2θ
、
约
22.5
°2θ
、
约
23.4
°2θ
、
约
24.8
°2θ
、
或约
28.2
°2θ
。25.
根据权利要求
22
至
24
中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IVa
的特征在于在室温至
130℃
之间通过热重分析
(TGA)
的
3.5
％失重步骤和约
130℃
处的第二失重步骤
。26.
根据权利要求
22
至
25
中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IVa
在约
131℃
表现出第一吸热，在约
139℃
表现出第二吸热
。27.
根据权利要求
22
至
26
中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。28.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IV
：
29.
根据权利要求
28
所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。30.
根据权利要求
28
至
29
中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
4.2
°2θ
、
约
4.6
°2θ
、
约
7.9
°2θ
、
约
9.1
°2θ
、
约
10.4
°2θ
、
约
13.3
°2θ
、
约
14.5
°2θ
、
约
15.8
°2θ
、
约
16.8
°2θ
、
约
17.3
°2θ
、
约
19.5
°2θ
、
约
19.6
°2θ
、
约
20.2
°2θ
、
或约
27.7
°2θ
。31.
根据权利要求
28
至
30
中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IV
的特征在于通过热重分析
(TGA)
约
130℃
处的单个失重步骤
。32.
根据权利要求
28
至
31
中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
IV
在约
130℃
表现出第一吸热，在约
143.3℃
表现出第二吸热
。33.
根据权利要求
28
至
32
中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体在
2℃
至
8℃
的温度下稳定
12
个月或更长时间
。34.
式
I
化合物的结晶固体葡甲胺盐的形式
V
：
35.
根据权利要求
34
所述的结晶固体，其中葡甲胺以1至3的化学计量比存在于所述结晶固体中
。36.
根据权利要求
34
至
35
中任一项所述的结晶固体，具有
X
射线粉末衍射图，所述
X
射线粉末衍射图在以下位置处包括一个或多个峰：约
4.2
°2θ
、
约
5.4
°2θ
、
约
7.3
°2θ
、
约
9.1
°2θ
、
约
12.2
°2θ
、
约
12.4
°2θ
、
约
13.4
°2θ
、
约
14.5
°2θ
、
约
16.1
°2θ
、
约
17.5
°2θ
、
约
18.1
°2θ
、
约
18.8
°2θ
、
约
19.6
°2θ
、
约
20.4
°2θ
、
约
21.2
°2θ
、
约
22.3
°2θ
、
约
23.0
°2θ
、
约
27.6
°2θ
、
或约
29.2
°2θ
。37.
根据权利要求
34
至
36
中任一项所述的结晶固体，其中所述式
I
化合物的结晶固体葡
甲胺盐的形式
V
的特征在于在室温至
130℃
之间通过热重分析
(TGA)
的
1.2
％失重步骤和约
130℃
处的第二失重步骤
。38.
根据权利要求
34
至
37
中任一项所述的结晶固体，其中通过差示扫描量热法
(DSC)
，所述式
I<...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖亮，宁宇希，J，
申请(专利权)人：康龙化成北京新药技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：