氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用。氘代克里唑蒂尼及其衍生物结构式如（Ｉ）或（ＩＩ）所示。本发明专利技术所提供的克里唑蒂尼（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）氘代衍生物具有与克里唑蒂尼同样的药效，从而为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，也为抗肿瘤药物的合成开辟了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化合物合成领域，特别涉及氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用。
技术介绍
非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌患者的80%至85%，其中部分患 者伴随有基因突变。基因突变型非小细胞肺癌患者群主要为非吸烟者和已戒烟者。国际卫 生组织统计，现阶段，全球每年新增确诊肺癌患者1200万人，每年因肺癌死亡800万人。由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)经临床验证可有效缩 小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。一期临床试验证实，克里 唑蒂尼对90%的晚期基因突变型非小细胞肺癌患者产生效果，其中57%的患者口服药物8 周后肿瘤明显收缩。近年来，随着对抗肿瘤药物研究的进一步深入，提供新的具有缩小恶性肿瘤大小 作用的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氘代克里唑蒂尼及其制备方法和应用，对克里唑蒂尼 (Crizotinib)结构中的两个部位进行了氘代，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物，也 为抗肿瘤药物的合成开辟新的途径。本专利技术采用的技术方案如下氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(II)所示

【技术保护点】
氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如（Ⅰ）或（Ⅱ）所示：＊＊＊其中，Ｒ为氢或叔丁氧基羰基。

【技术特征摘要】
氘代克里唑蒂尼及其衍生物，其结构式如(I)或(II)所示其中，R为氢或叔丁氧基羰基。FSA00000268455900011.tif2.制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体，其特征在于，如式5a或5b所示3.权利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于，将式5a化 合物和非氘代的式5b化合物或者将非氘代的式5a化合物和式5b化合物先溶于N，N- 二甲 基甲酰胺(DMF)，二乙基甲酰胺(DMA)，二氧六环或三乙胺，之后加入碳酸钠、碳酸钾、醋酸 钾或三乙胺，氮气保护下，依次加入醋酸钯、三苯基磷，升温至60-15(TC加热搅拌2-24h，冷 却至室温，常规后处理后得到氘代克里唑蒂尼衍生物。4.如权利要求3所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法，其特征在于，将所述 的氘代克里唑蒂尼衍生物溶于有机溶剂中，向其中通入氯化氢气体，监控至衍生物消失时， 浓缩，调PH为碱性，之后常规后处理，获得氘代克里唑蒂尼。5.权利要求2所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的 制备方法，其特征在于，步骤如下在反应容器中依次加入醋酸，乙醇，式3a化合物，还原铁 粉，缓慢加热至回流并保持回流0-5h，冷却至室温后浓缩除去大部分溶剂，然后加入等体积 的乙酸乙酯和水，再向上述混合体系中缓慢注入饱和碳酸钠溶液中和，常规后处理浓缩得 到式4a化合物，其中原料还原铁粉的摩尔用量为式3a化合物的8_20倍；将化合物4a溶于 乙腈中，冷却，N-溴代琥珀酰亚胺分批次缓慢加入，冷却下继续搅拌，之后常规后处理，柱层析，得到式5a化合物，其中N-溴代琥珀酰亚胺摩尔用量为式4a化合物的0. 6-3. 0倍；6.如权利要求5所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的 制备方法，其特征在于，式3a化合物的制备方法如下氮气气氛下，将三苯基磷和DEAD溶于 四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六环或三乙胺中，冷却至0°C， 磁力搅拌下，3-羟基-2-硝基吡啶和化合物2aR的四氢呋喃溶液通过恒压滴液漏斗加入； 所得到的橙色透明溶液升至室温搅拌，薄层色谱显示化合物2aR消失，常规后处理，浓缩得 到固体化合物3a;其中投料物质的量比为2aR 三苯基磷DEAD 3-羟基-2-硝基吡啶 为 1 1-3 1-3 1-3 ；7.如权利要求6所述的制备氘代克里唑蒂尼及其衍生物过程的中间体式5a化合物的 制备方法，其特征在于，式2aR化合物的制备方法如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，邹大鹏，职五斌，郭瑞云，李敬亚，高剑昕，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]