【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，更具体地，特别涉及一种组合制剂及其应用。
技术介绍
1、肝纤维化是各类慢性肝病向肝硬化、肝癌等严重致死性疾病发展的必经过程。临床研究表明，与终末期肝硬化或肝癌不同，肝纤维化是动态且可逆的，具备一定的治疗可行性。肝纤维化的实质是肝脏由于慢性肝损伤引发的一种过度伤口愈合反应。慢性损伤导致肝实质细胞持续凋亡、坏死，刺激肝星状细胞产生大量的ecm沉积，形成瘢痕组织逐渐取代受损的肝实质细胞。从而导致组织结构改变，肝脏正常生理功能受损。
2、随着肝纤维化的恶性进展，毛细血管化的肝窦内皮细胞窗孔丢失，阻碍disse腔与血液的物质交换，同时毛细血管化的lsec会减少no的产生，从而抑制肝实质细胞脂质代谢，加重肝实质细胞损伤；受损肝实质细胞氧化应激水平提高，刺激肝星状细胞活化；活化的肝星状细胞分泌促纤维化因子，反向加剧肝窦内皮细胞毛细血管化。受损细胞之间的恶性互作不断加剧纤维化病情。
3、截至目前，尚无fda批准的肝纤维化临床用药，现有的大部分抗肝纤维化药物递送系统仅局限于对单个细胞的调控，忽略了肝纤维化复杂病理微环境中各类细胞之间的病理串扰与信号通路作用，无法克服异常细胞之间的恶性互作，仅针对单一靶点的治疗手段难以彻底恢复各类异常细胞，药物疗效有限。因此，如何实现病理微环境内各类细胞生理表型的恢复与细胞互作的正常化，是抗肝纤维化治疗中的关键问题。
技术实现思路
1、打破肝纤维化过程中肝星状细胞、肝窦内皮细胞和肝实质细胞之间的恶性互作是一种有希望的肝纤维化
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、一种组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包括抑制纳米递送系统cs-nps/vdg和修复纳米递送系统ga-nps/sib。
4、所述的一种组合制剂，其特征在于，所述抑制纳米递送系统cs-nps/vdg由如下制备步骤制备获得：
5、由维莫德吉、脂质成分和dspe-peg-cs通过采用溶剂注入法、薄膜分散法、直接滴定法或溶剂交换法制备形成抑制纳米递送系统cs-nps/vdg；其中dspe-peg-cs由dspe-peg与硫酸软骨素合成；
6、
7、dspe-peg-cs
8、修复纳米递送系统ga-nps/sib由水飞蓟宾、脂质成分和dspe-peg-ga通过采用溶剂注入法、薄膜分散法、直接滴定法或溶剂交换法制备形成修复纳米递送系统ga-nps/sib；其中dspe-peg-ga由dspe-peg与甘草次酸合成；
9、
10、dspe-peg-ga。
11、所述的一种组合制剂，其特征在于，制备cs-nps/vdg或ga-nps/sib中使用的良性有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种；所述脂质成分选自dspe-peg、dspe-peg-nh2、大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。
12、所述的组合制剂，其特征在于，所述抑制纳米递送系统的制备步骤中，当所述脂质成分为dspe-peg时，所述dspe-peg-cs与dspe-peg的质量比为1：1；
13、当所述脂质成分为dspe-peg时，dspe-peg-ga与dspe-peg的质量比为1：1。
14、所述的组合制剂在制备治疗抗肝纤维化药物中的应用。
15、具体而言：
16、本专利技术提供了一种抗肝纤维化的组合制剂，包括第一治疗剂和第二治疗剂；所述第一治疗剂为具有靶向活化肝星状细胞功能和毛细血管化的肝窦内皮细胞且含有刺猬信号抑制剂的抑制纳米递送系统；所述第二治疗剂为具有靶向肝实质细胞功能且含有抗氧化剂的修复纳米递送系统；所述抑制纳米系统和修复纳米系统独立的结构形态属于脂质体。
17、所述的刺猬信号抑制剂包括维莫德吉；所述的抗氧化剂包括水飞蓟宾。抑制纳米递送系统和修复纳米递送系统发生协同作用，构成一种抗肝纤维化的组合制剂。
18、优选的，所述抑制纳米递送系统为硫酸软骨素chondroitin sulfate(简称cs)修饰的维莫德吉vismodegib(简称vdg)脂质体，后文简称cs-nps/vdg。所述cs-nps/vdg借助硫酸软骨素对两亲性表面活性剂的修饰达到靶向肝星状细胞和肝窦内皮细胞的效果；
19、优选的所述修复纳米系统为甘草次酸glycyrrhetic acid(简称ga)修饰的水飞蓟宾silymarin(简称sib)脂质体，后文简称ga-nps/sib。所述ga-nps/sib借助甘草次酸对两亲性表面活性剂的修饰达到靶向肝实质细胞的效果；
20、进一步而言：
21、抑制纳米递送系统的刺猬信号抑制剂和修复纳米递送系统的抗氧化剂分别制备形成具备靶向作用的纳米递送系统后作为第一治疗剂和第二治疗剂，作为一种较佳的实施方式，所述抑制纳米递送系统和抗氧化纳米递送系统的制备过程具体为：将药物即刺猬信号抑制剂或抗氧化剂、脂质成分、含有硫酸软骨素cs或甘草次酸ga片段的化合物分别溶解于良性有机溶剂中，形成有机相，其中所述含有硫酸软骨素cs或甘草次酸ga片段的化合物由脂质成分与硫酸软骨素cs或甘草次酸ga合成，用于修饰纳米粒表面以实现靶向效果；通过溶剂注入法、薄膜分散法、直接滴定法或溶剂交换法制备形成抑制纳米递送系统或修复化纳米递送系统；所述良性有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮中的一种或几种。
22、优选地，所述脂质成分选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇即dspe-peg，聚(乳酸-聚羟基乙酸)-聚乙二醇即plga-peg，大豆磷脂，卵磷脂，合成磷脂中的一种或几种。此处的peg为聚乙二醇聚合物，一般的且在本专利技术中peg指分子量在500-20000的聚合物。
23、作为一种较佳的实施方式，所述抑制纳米递送系统的制备步骤中，所述两亲性表面活性剂为dspe-peg时，所述含有硫酸软骨素cs片段的化合物即为dspe-peg-cs，所述溶解于良性有机溶剂中的含有硫酸软骨素cs片段的化合物dspe-peg-cs与表面活性剂dspe-peg的质量比为1：1。
24、作为一种较佳的实施方式，所述修复纳米递送系统的制备步骤中，所述两亲性表面活性剂为dspe-peg时，所述含有甘草次酸ga片段的化合物即为dspe-peg-ga，所述溶解于良性有机溶剂中的含有甘草次酸ga片段的化合物dspe-peg-ga与表面活性剂dspe-peg的质量比为1：1。
25、有益效果
26、鉴于目前临床药物治疗肝纤维化效果有限，本专利技术首次发现包括抑制纳米递送系统cs-nps/vdg和修复纳米递送系统ga-nps/sib的组合物具有抗肝纤维化作用，且治疗效果与正常组无显著性差异，即达到治愈目的，故本专利技术产生了预料不到的技术效果。
27、进一步而言：本专利技术包括第一治疗剂和第二治疗剂；所述第一治疗剂为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包括抑制纳米递送系统CS-NPs/VDG和修复纳米递送系统GA-NPs/SIB。
2.根据权利要求1所述的一种组合制剂，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的一种组合制剂，其特征在于，制备CS-NPs/VDG或GA-NPs/SIB中使用的良性有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种；所述脂质成分选自DSPE-PEG、DSPE-PEG-NH2、大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的组合制剂，其特征在于，所述抑制纳米递送系统的制备步骤中，当所述脂质成分为DSPE-PEG时，所述DSPE-PEG-CS与DSPE-PEG的质量比为1：1；
5.根据权利要求1-4任意一项所述的组合制剂应用于治疗肝纤维化。
【技术特征摘要】
1.一种组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包括抑制纳米递送系统cs-nps/vdg和修复纳米递送系统ga-nps/sib。
2.根据权利要求1所述的一种组合制剂，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的一种组合制剂，其特征在于，制备cs-nps/vdg或ga-nps/sib中使用的良性有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜虎林，张凌烽，邓文琦，邢磊，王译，李玲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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