【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品质量控制，尤其是涉及一种维生素b1杂质d的制备方法。
技术介绍
1、药品质量控制的关键之一是进行药物杂质控制。目前，欧洲药典(ep10.0)已经收录了维生素b1的a-h共计8个杂质结构，根据工艺路线的不同，目前国内常见的杂质有a、b、c、d四种，药典对杂质a、b、c的含量单独做出了规定，其余的杂质都归类到任一杂质里面，含量需要≤0.10％，而杂质d作为除去a、b、c以外的最大杂质，对杂质d的研究和含量控制对维生素b1的质量安全有重大意义。
2、其中，维生素b1的结构式如下所示：
3、
4、其中，杂质d的结构式如下所示：
5、
6、因此，对维生素b1产品中的杂质d进行定性和定量，对确定维生素b1产品的品质至关重要。但是，目前并没有文献介绍针对性制备杂质d的方法，且通过类似方式制备收率和纯度较低。
7、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种维生素b1杂质d的制备方法，本专利技术所述制备方法通过在双氧水氧化步骤添加大量的无机酸，再依次经硝酸铵转盐、氨水中和后，可以得到杂质d，该方法具有原料易得，操作步骤简单、收率高等特点。
2、为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供一种维生素b1杂质d的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、在无机酸存在的条件下，将双氧水和硫代硫胺混合，进行氧化反应
5、
6、将含有化合物a的氧化液和硝酸铵混合，进行转盐反应，得到含有化合物b的溶液；其中，化合物b的结构式如下式b所示：
7、
8、将含有化合物b的溶液和氨水混合，进行中和反应，得到杂质d。
9、通过在氧化步骤添加大量的无机酸，选用盐酸、硫酸、硝酸，加强双氧水氧化性，使噻唑环上的双键硫在脱落的同时又氧化上一个双键氧，形成杂质d的主体，后依次经硝酸铵转盐、氨水中和后，得到杂质d，该方法具有原料易得，操作步骤简单、收率高等特点。
10、更为具体地，所述维生素b1杂质d的制备方法的合成路线如下所示：
11、(a)氧化反应：
12、
13、(b)转盐反应：
14、
15、(c)中和反应：
16、
17、作为本专利技术一优选技术方案，所述氧化反应具体包括以下步骤：
18、先将无机酸水溶液和双氧水混合，得到无机酸和双氧水的混合液；再向所述无机酸和双氧水的混合液中加入硫代硫胺，进行保温反应，得到所述含有化合物a的氧化液。
19、优选地，所述无机酸选自盐酸、硝酸或硫酸中的任意一种或至少两种的组合。
20、优选地，所述无机酸水溶液的ph为0.05以下，例如可以是0.05、0.04、0.03、0.02、0.01等。
21、优选地，所述双氧水中过氧化氢的含量为30～40wt％，例如可以是30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％等。
22、优选地，所述硫代硫胺和过氧化氢的质量比为1:(2～3)，例如可以是1:2、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等。
23、优选地，所述向过氧化氢的水溶液(双氧水)中加入硫代硫胺，需控制温度在10～15℃，例如可以是10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃等，控制加入时间在8～10h，例如可以是8h、8.5h、9h、9.5h、10h等。
24、优选地，所述保温反应的温度为30～35℃，例如可以是30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等，保温反应的时间为1～3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h等。
25、优选地，所述氧化反应得到的含有化合物a的氧化液需进行脱色处理。
26、优选地，所述脱色处理采用的试剂为活性炭。
27、优选地，所述脱色处理的时间为0.5～2h，例如可以是0.5h、0.6h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h等。
28、作为本专利技术一优选技术方案，所述转盐反应具体包括以下步骤：
29、向含有化合物a的氧化液中加入硝酸铵的水溶液，搅拌，得到含有化合物b的盐溶液。
30、优选地，所述化合物a和硝酸铵的质量比为1:(0.44～0.88)，例如可以是1:0.44、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.66、1:0.7、1:0.77、1:0.8、1:0.88等。
31、优选地，所述硝酸铵的水溶液中硝酸铵的含量为40～60wt％，例如可以是40wt％、42wt％、44wt％、46wt％、48wt％、50wt％、52wt％、54wt％、56wt％、58wt％、60wt％等。
32、优选地，所述搅拌的时间为10～20min，例如可以是10min、12min、14min、16min、18min、20min等。
33、作为本专利技术一优选技术方案，所述中和反应具体包括以下步骤：
34、向含有化合物b的溶液中滴加氨水，进行中和反应，再依次进行过滤、洗涤、干燥、纯化，得到杂质d。
35、优选地，滴加氨水至反应体系的ph降至7.5以下为止，例如可以是7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0等。
36、优选地，所述中和反应的温度为23℃以下，例如可以是23℃、22℃、21℃、20℃、19℃、18℃、15℃、10℃等。
37、优选地，所述氨水中nh3的含量为8～9％，例如可以是8％、8.2％、8.4％、8.6％、8.8％、9％等。
38、优选地，所述过滤的温度为5℃以下，例如可以是5℃、4℃、3℃、2℃、1℃等。
39、优选地，所述洗涤采用的试剂为乙醇。
40、作为本专利技术一优选技术方案，所述纯化具体包括以下步骤：
41、先将干燥所得的粗品进行脱色处理，再进行重结晶处理，最后经过滤、洗涤、干燥，得到杂质d的纯品。
42、优选地，所述脱色处理的步骤具体为：将干燥所得的粗品溶解于水中，加入活性炭，进行保温脱色，过滤，得到脱色液。
43、优选地，所述水的温度为70～75℃，例如可以是70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃等。
44、优选地，所述保温脱色的温度为70～75℃，例如可以是70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃等，时间为10～20min，例如可以是10min、12min、14min、16min、18min、20min等。
45、作为本专利技术一优选技术方案，所述重结晶处理的步骤具体为：将脱色处理所得到的脱色液与乙醇混本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述氧化反应具体包括以下步骤：
3.根据权利要求1或2所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硝酸或硫酸中的任意一种或至少两种的组合；
4.根据权利要求1所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述氧化反应得到的含有化合物A的氧化液需进行脱色处理；
5.根据权利要求1或2所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述转盐反应具体包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述化合物A和硝酸铵的质量比为1:(0.44～0.88)；
7.根据权利要求1或2所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述中和反应具体包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，滴加氨水至反应体系的pH降至7.5以下为止；
9.根据权利要求7所述的维生素B1杂质D的
10.根据权利要求7所述的维生素B1杂质D的制备方法，其特征在于，所述纯化具体包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种维生素b1杂质d的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的维生素b1杂质d的制备方法，其特征在于，所述氧化反应具体包括以下步骤：
3.根据权利要求1或2所述的维生素b1杂质d的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硝酸或硫酸中的任意一种或至少两种的组合；
4.根据权利要求1所述的维生素b1杂质d的制备方法，其特征在于，所述氧化反应得到的含有化合物a的氧化液需进行脱色处理；
5.根据权利要求1或2所述的维生素b1杂质d的制备方法，其特征在于，所述转盐反应具体包括以下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：沈燕，陈英明，严建斌，章君，陈婷婷，
申请(专利权)人：江苏兄弟维生素有限公司，
类型：发明
国别省市：
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