【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药合成，具体涉及一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、cdk9作为cdk激酶家族成员之一，在rna转录中起关键作用，专门调节基因转录延长和mrna的成熟。cdk9相关信号系统的失调存在于包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤在内的多种癌细胞中，越来越多的证据表明，抑制cdk9介导的转录调控过程可导致癌基因（如myc）和抗凋亡蛋白（如mcl-1）的蛋白水平下调，这些蛋白在癌细胞的进展中起关键作用。尽管已有多种cdk9激酶抑制剂进入了临床试验阶段。然而，现有的cdk9激酶抑制剂存在单用抗肿瘤效果较差、生物标志物研究欠缺等问题，这给cdk9抑制剂的开发仍然面临着挑战。
2、蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，protacs）是利用泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，ups）降解靶蛋白的一种新兴的化学生物学技术。protacs作为一种双功能分子，具有高选择性和催化特性，还可靶向不可成药靶点，有望改善药物的耐药性，解决脱靶性等问题，为当今药物研究开发提供了新的思路。然而，目前许多protac分子的临床进展并不顺利，大多数protac并未能度过药物开发的临床前研究阶段。这其中的原因很多，其中一个最具挑战性的障碍便是protac的吸收水平和代谢毒性的问题。一般来讲，protac分子通常不符合传统“5规则”，它们具有较高的分子量和极性表面积。渗透性是针对细胞内靶标活性的关键，它们通常随着分子量的增加而急剧下降。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种蛋白水解靶向嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：
2、本专利技术的第一方面，提供了一种蛋白水解靶向嵌合体，其结构式如式i所示：
3、式i；
4、其中，linker为任一化学上可行的连接结构；x为不同取代位置的f原子或h；y为n或o。
5、作为进一步优选的实施方式，linker为饱和脂肪链、不饱和脂肪链或脂肪酸链。本专利技术的linker结构通过引入不同类型的刚性结构得到不同空间构型的分子结构，以期得到预期的三元复合体结构来提升分子的活性和选择性。
6、作为进一步优选的实施方式，上述linker为
7、、、、中的任意一种。
8、作为进一步优选的实施方式，蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式ii、式iii或式iv所示：
9、式ii；
10、式iii；
11、式iv。
12、更优选地，上述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式ii所示：
13、式ii。
14、本专利技术的第二方面，还提供了上述蛋白水解靶向嵌合体的制备方法，其制备路线为路线一、路线二、路线三或路线四所示：
15、路线一：
16、；
17、路线二：
18、；
19、路线三：
20、；
21、路线四：
22、。
23、本专利技术基于cdk9抑制剂at-7519和新型的e3连接酶配体，设计合成了一系列分子，并筛选得到了药效药代动力学性质量好的候选分子，这为靶向cdk9的治疗途径的筛选提供了新的思路。
24、本专利技术的第三方面，还提供了上述蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。优选地，上述癌症急性髓性白血病或非小细胞肺癌。此外，上述蛋白水解靶向嵌合体还可以应用在制备选择性降解cdk9抑制剂中。
25、本专利技术的第四方面，还提供了一种药物组合物，该药物组合物以上述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。其药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；上述赋形剂包括碳水化合物、聚合物、脂质或矿物中的至少一种。
26、本专利技术的有益效果为：本专利技术的制备过程简单易行，制备得到的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐具有高效靶向降解cdk9的效果，且具有较高选择性。本专利技术基于protac技术原理，合成开发了一系列新型靶向cdk9的protac化合物，其可以利用泛素-蛋白酶体系统诱导cdk9蛋白的靶向降解，并抑制其下游信号通路。在蛋白水平，细胞水平以及动物水平上实现对cdk9的选择性降解，并具有良好的抗肿瘤细胞增殖的作用。
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1.一种蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，其结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述Linker为饱和脂肪链、不饱和脂肪链或脂肪酸链。
3.根据权利要求2所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述Linker为
4.根据权利要求3所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式II、式III、或式IV所示：
5.一种权利要求1-4任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三或路线四所示：
6.一种权利要求1-4任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，癌症为急性髓性白血病或非小细胞肺癌。
8.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-4任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括赋形剂。
【技术特征摘要】
1.一种蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，其结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述linker为饱和脂肪链、不饱和脂肪链或脂肪酸链。
3.根据权利要求2所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述linker为
4.根据权利要求3所述的蛋白水解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白水解靶向嵌合体的分子结构如式ii、式iii、或式iv所示：
5.一种权利要求1-4任一项所述的蛋白水解靶向嵌合体的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：李明，杨光，王宇博，马岚，刘双伟，
申请(专利权)人：天津匠新致成科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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