本发明专利技术属于化学药物及合成技术领域，具体涉及二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物、应用、药物组合物、合成方法。本发明专利技术提供的化合物具有抑制Hela和A‑549两种癌细胞增殖的活性，提示本发明专利技术化合物能够作为子宫颈癌、肺癌等抗癌药物的活性成分。尤其是部分化合物能够显著抑制A‑549的生长增殖，提示这类化合物具有潜在的药用价值，为药物筛选提供了新的结构单元；同时本发明专利技术合成方法，以1‑(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物与3‑重氮‑2‑吲哚酮类化合物为原料一锅法合成。该合成方法具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广、原子经济性高等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物及合成，具体涉及二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物、应用、药物组合物、合成方法。
技术介绍
1、吲哚类结构骨架(包括吲哚、吲哚啉、吲哚酮和异吲哚酮等)广泛存在于天然产物、药物、农药、染料和颜料中。在众多的吲哚衍生物中，螺吲哚酮类化合物不仅在自然界中很常见，而且具有多种重要的生物活性，如抗病毒、抗癌、消炎和杀菌等，是药物设计的优势结构之一。
2、螺环吲哚酮衍生物将吲哚酮和杂环合并在一起，它是发现抗癌活性分子的有效途径之一。近年来，螺吲哚酮的抗癌活性引起人们的广泛关注，许多化合物如spirotryprostatins a and b、mi-888、isopteropodine都显示了优良的抗癌活性。鉴于螺环吲哚酮衍生物的药物活性作用，人们在不断基于螺环吲哚酮设计新的化学结构扩展新药筛选分子库。
3、另一方面，鉴于螺吲哚酮类化合物的重要性，人们已相继发展了多种可靠且有效的制备该类化合物的方法，但是，现有方法往往需要使用高度官能化的底物和苛刻的反应条件，不仅步骤冗长、操作繁琐，而且会产生大量的副产物和废物。
4、因此，创新螺环吲哚酮类化合物分子结构，提供具有抗癌活性的新化合物，并研究原料简单易得、反应条件温和的合成方法，实现新化合物高效低成本合成，对推进创新药物研发具有重要的理论意义和应用价值。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，该类化合物具有抗癌活性。
2、本专利技术的目的之二在于提供二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物在制备抗癌药物方面的应用。
3、本专利技术的目的之三在于提供一种治疗肺癌的药物组合物，其活性成分为本专利技术提供的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物。
4、本专利技术的目的之四在于提供二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物的合成方法。
5、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
6、一种二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其化学结构通式为：
7、
8、其中r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素，r1为一元或多元取代；r2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基，取代苯基苯环上的取代基为c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素或甲叉二氧基；r3为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素，r3为一元或多元取代；r4为氢、c1-4烷基、取代c1-4烷基、苯基或取代苯基，取代c1-4烷基的取代基为苯基，取代苯基苯环上的取代基为c1-4烷基或c1-4烷氧基。
9、可选的，所述r1为卤素；r2为苯基、取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为卤素或甲叉二氧基；r3为氢；r4为甲基。
10、作为优选的，上述化合物的化学结构式为
11、
12、上述化合物在制备抗癌药物方面的应用，所述化合物作为药物有效成分。
13、本专利技术设计实验验证本专利技术所提供的化合物具有抑制hela和a-549两种癌细胞增殖的活性，提示本专利技术化合物能够作为子宫颈癌、肺癌等抗癌药物的活性成分。尤其是部分化合物能够显著抑制a-549的生长增殖，提示这类化合物作为抗癌药物的活性成分对肺癌具有预防、治疗、抑制进程恶化的作用。
14、上述化合物的合成方法，包括以1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物和3-重氮-2-吲哚酮类化合物为原料制备而成。
15、可选的，上述合成方法具体包括将1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物1、3-重氮-2-吲哚酮类化合物2、催化剂、添加剂和溶剂混合，升温反应制得二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物3，反应方程式为：
16、
17、可选的，所述添加剂选自醋酸、特戊酸、1-金刚烷甲酸、苯甲酸、醋酸钾、醋酸钠、氟化银、六氟锑酸银、醋酸银或者两个及两个以上混合物；
18、可选的，所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或甲醇；
19、可选的，所述催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体。
20、作为优选的，所述添加剂为醋酸；所述溶剂为二氯乙烷；所述催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)；
21、可选的，所述1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物1、3-重氮-2-吲哚酮类化合物2、催化剂和添加剂的投料摩尔比为1:1～2:0.015～0.04:1～3；
22、作为优选的，所述1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物1、3-重氮-2-吲哚酮类化合物2、催化剂和添加剂的投料摩尔比为1:1.5:0.025:2；
23、可选的，反应温度为60～100℃；反应时间为3～5h；所述反应在空气或惰性气体氛围中进行；
24、作为优选的，反应温度为80℃；反应时间为4h；所述反应在空气氛围中进行。
25、本专利技术与现有技术相比具有以下优点：
26、(1)本专利技术提供的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，通过对具有各种取代基的化合物进行筛选，并通过抗癌细胞活性试验验证，本专利技术提供的化合物具有抑制hela和a-549两种癌细胞增殖的活性，提示本专利技术化合物对子宫颈癌、肺癌有抗癌活性，尤其是对人非小细胞肺癌细胞a-549具有明显的体外抗增殖作用，具有潜在的药用价值，为药物筛选提供了新的结构单元；
27、(2)本专利技术提供的合成方法，以1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物与3-重氮-2-吲哚酮为起始原料，通过一锅串联反应，可以同时构建出二氢吡咯稠和喹唑啉结构以及其与吲哚啉的螺环骨架，合成得到二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，合成过程简单、高效，反应原子经济性高；
28、(3)本专利技术提供的合成方法底物适用范围广，官能团耐受性好；原料价廉易得，反应条件温和，操作简便。
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【技术保护点】
1.一种二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：
2.如权利要求1所述的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，所述R1为卤素；R2为苯基、取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为卤素或甲叉二氧基；R3为氢；R4为甲基。
3.如权利要求2所述的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，其化学结构式为
4.如权利要求1～3任一项所述化合物在制备抗癌药物方面的应用，其特征在于，所述化合物作为药物有效成分。
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述抗癌药物对肺癌具有预防、治疗、抑制进程恶化的作用。
6.一种药物组合物，其特征在于，其有效成分为如权利要求1～3任一项所述化合物。
7.一种如权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，包括以1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物和3-重氮-2-吲哚酮类化合物为原料制备而成。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，包括将1-(芳基)甲亚胺取代的吲哚啉类化合物1、3-重氮-2-吲哚酮类化合物2、催化剂、添加剂和溶剂混合，升温反应制得二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物3，反应方程式为：
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂选自醋酸、特戊酸、1-金刚烷甲酸、苯甲酸、醋酸钾、醋酸钠、氟化银、六氟锑酸银、醋酸银或者两个及两个以上混合物；
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂为醋酸；所述溶剂为二氯乙烷；所述催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)；
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【技术特征摘要】
1.一种二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：
2.如权利要求1所述的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，所述r1为卤素；r2为苯基、取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为卤素或甲叉二氧基；r3为氢；r4为甲基。
3.如权利要求2所述的二氢吡咯并喹唑啉螺吲哚酮类化合物，其特征在于，其化学结构式为
4.如权利要求1～3任一项所述化合物在制备抗癌药物方面的应用，其特征在于，所述化合物作为药物有效成分。
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述抗癌药物对肺癌具有预防、治疗、抑制进程恶化的作用。
6.一种药物组合物，其特征在于，其有效成分为如权利要求1～3任一项所述化合物。
7.一种如...
【专利技术属性】
技术研发人员：范学森，刘康莉，闫胜楠，张新迎，王悦，何兴，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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