【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药，具体涉及一种6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是威胁人类生命安全的重大疾病之一。目前，恶性肿瘤的治疗手段主要有：手术，放射治疗以及化学治疗等。传统抗肿瘤药物由于毒副作用大等缺点阻碍了其在临床的进一步应用。大量研究表明，去泛素化酶通过调节蛋白质相互作用、定位和酶活性，从而影响细胞过程，包括转录、dna 损伤信号和 dna 修复、细胞周期进展、氧化应激、凋亡等，发挥极其重要的生理功能。其与肿瘤发生发展关系之密切。去泛素化酶抑制剂也被发现在多种肿瘤临床前研究中发挥出显著的抗肿瘤作用，已成为新型抗肿瘤药物领域研发热点。
2、usp5（ubiquitin-specific protease 5）是一种重要的泛素特异性蛋白酶，参与调控细胞内泛素化途径的平衡和蛋白质降解。近年来，越来越多的研究表明，usp5在多种疾病的发病机制中起着关键的作用，因此成为了药物研究领域的热点之一。usp5在肿瘤的发展和进展中被广泛研究。许多研究表明，usp5的过度表达与多种肿瘤的恶性转化和治疗耐药性相关。它被认为是调控肿瘤细胞增殖、生存和转移的关键分子。此外，usp5在神经退行性疾病中也显示出重要的作用。它参与调控神经元内蛋白质降解和代谢，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制密切相关。
3、然而，目前关于usp5抑制剂的研究仍处于早期阶段。虽然已经有一些
技术实现思路
1、本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：
2、本专利技术的第一方面，提供了一种6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物，其结构式如式i所示：
3、式i；其中，r1选自h、卤素、氨基、杂环氨基、取代杂环氨基、链状氨基、取代长链氨基、醚基中的任意一种；
4、r2选自h、卤原子、氨基、杂环氨基、取代杂环氨基、链状氨基、取代长链氨基、醚基中的任意一种；
5、r3选自h、甲基、叔丁氧羰基、芳基、取代芳基、酰胺、取代酰胺中的任意一种。
6、优选地，上述6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物的结构如式ii、式iii或式iv所示：
7、式ii；式iii；
8、式iv；其中，式ii中r4、r5分别独立选自以下结构1-10中的任意一种：
9、结构1中，r4为h，r5为；结构2中，r4为，r5为cl；
10、结构3中，r4为，r5为；结构4中，r4为，r5为；
11、结构5中，r4为，r5为；结构6中，r4为，r5为；
12、结构7中，r4为，r5为；结构8中，r4为，r5为；
13、结构9中，r4为，r5对应为；结构10中，r4为，r5为；
14、式iii中r6选自以下结构11-40中的任意一种：
15、结构11中，r6为；结构12中，r6为；
16、结构13中，r6为；结构14中，r6为；
17、结构15中，r6为；结构16中，r6为；
18、结构17中，r6为；结构18中，r6为；
19、结构19中，r6为；结构20中，r6为；
20、结构21中，r6为；结构22中，r6为；
21、结构23中，r6为；结构24中，r6为；
22、结构25中，r6为；结构26中，r6为；
23、结构27中，r6为；结构28中，r6为；
24、结构29中，r6为；结构30中，r6为；
25、结构31中，r6为；结构32中，r6为；
26、结构33中，r6为；结构34中，r6为；
27、结构35中，r6为；结构36中，r6为；
28、结构37中，r6为；结构38中，r6为；
29、结构39中，r6为；结构40中，r6为；
30、式vi中r7和r8选自以下结构41-46中的任意一种：
31、结构41中，r7为，r8为；
32、结构42中，r7为，r8为；
33、结构43中，r7为，r8为；
34、结构44中，r7为，r8为；
35、结构45中，r7为，r8为；
36、结构46中，r7为，r8为。
37、本专利技术的第二方面，还提供了上述6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六所示：
38、路线一：
39、；
40、路线二：
41、；
42、路线三：
43、；
44、路线四：
45、；
46、路线五：
47、；
48、路线六：
49、。
50、本专利技术的第三方面，还提供了上述6,7-二氢-5 h-吡咯并[3,4- d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐可同于制备抑制去泛素化酶usp5药物，以及用于制备预防和/或治疗与去泛素化酶usp5相的癌症的药物中。
51、上述癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和cns肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的结构如式II、式III或式IV所示：
2.根据权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物体的结构如下所示：
3.一种权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六所示：
4.权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制去泛素化酶USP5药物中的应用。
5.权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与去泛素化酶USP5相关癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症为白血病、淋巴瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、口味癌或神经母细胞瘤。
7.一种药物
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的结构如式ii、式iii或式iv所示：
2.根据权利要求1所述的6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物体的结构如下所示：
3.一种权利要求1所述的6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六所示：
4.权利要求1所述的6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制去泛素化酶usp5药物中的应用。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：张坤，马岚，刘双伟，杨光，
申请(专利权)人：天津匠新致成科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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