一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术属于化药领域，公开了一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。本发明专利技术获得了一种新型酰胺类化合物，制备过程简单易行，具有三条不同合成路线，从而得到多种酰胺类化合物，该化合物具有较好的降糖效果，存在较高的潜在抗糖尿病特性；并且口服生物利用度较高，安全性良好；并可组成药物组合物，能够防止胰岛组织被进一步破坏，也能够有效且显著的降低肝脏重量和肝脏中甘油三酯含量，从而达到治疗II型糖尿病的目的，适合用于治疗糖尿病药物的开发。物的开发。物的开发。

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于化药领域，具体涉及一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]随着经济的快速发展，人们的经济水平不断提高，饮食习惯也相应的发生了巨大变化，糖类、脂类摄入量明显升高，糖尿病的发病率也随之不断上升。目前，糖尿病已经成为临床上较为常见的慢性疾病，其中，II型糖尿病占成年人糖尿病发病率90%以上，而超过80%的II型糖尿病患者存在超重或肥胖现象。肥胖型II型糖尿病已经成为危及人类生命健康的重要疾病之一，急需发现能够有效治疗肥胖型II型糖尿病的治疗手段。
[0003]目前常用的抗糖尿病药物主要可分为磺酰脲类、双胍类、α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类等。这些药物尽管已经占据糖尿病药物市场的大多数份额，但是这些常用药物往往具有一些不可避免的毒副作用。比如引起低血糖、乳酸性酸中毒、肝脏肾脏损害、食欲下降、恶心、呕吐、口苦、腹部不适、胀气、肝功能异常、轻中度贫血、增加心衰风险等。因此，发现新型、有效、安全性良好且毒副作用小的糖尿病治疗药物，已经成为糖尿病治疗领域亟需解决的重要问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：根据本专利技术的第一方面，提供了一种酰胺类化合物，其结构如式I所示：式I；或其在药学上可接受的盐，其中，R1选自H、烷基、酰基、取代芳基、烷基酰胺、芳基酰胺结构中的任意一种；R2、R3分别独立选自H、烷基、芳基中的任意一种；R4选自H或者C2
‑
4单取代卤素、C2
‑
4单取代烷基、C2
‑
4单取代硝基、C2
‑
4单取代氨基、C2
‑
4单取代氨基、C2
‑
4单取代芳基、C2
‑
4单取代苄基、C2
‑
4单取代醚基、C2
‑
4单取代酯基、C2
‑
4单取代酰胺基中的一种；X选自CH2或C=O；n为任一整数0
‑
5。
[0005]优选地，上述酰胺类化合物的结构如式II、式III、式IV、式V或式VI所示：式II，式III，
式IV，式V，式VI；其中，式II中R5、R6分别独立选自以下结构1
‑
16中的任意一种：结构1中，R5为
‑
OH，R6对应为H，m对应为1；结构2中，R5为
‑
NH2，R6对应为H，m对应为1；结构3中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构4中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构5中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构6中，R5为
‑
Br，R6对应为H，m对应为2；结构7中，R5为
‑
OCH3，R6对应为H，m对应为2；结构8中，R5为
‑
Cl，R6对应为H，m对应为2；结构9中，R5为
‑
CH3，R6对应为H，m对应为2；结构10中，R5为
‑
F，R6对应为H，m对应为2；结构11中，R5为
‑
CF3，R6对应为H，m对应为2；结构12中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构13中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构14中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构15中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构16中，R5为
‑
OH，R6对应为Ac，m对应为2；式III中R5选自以下结构17
‑
18中的任意一种：结构17中，R5为
‑
Cl，m对应为2；结构18中，R5为
‑
CF3，m对应为2；式IV中R5、R6分别独立选自以下结构19
‑
27中的任意一种：
结构19中，R5为
‑
OAc，R6对应为H，m对应为2；结构20中，R5为
‑
NO2，R6对应为H，m对应为2；结构21中，R5为
‑
NH2，R6对应为H，m对应为2；结构22中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构23中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构24中，R5为H，R6对应为H，m对应为2；结构25中，R5为
‑
OH，R6对应为Ac，m对应为2；结构26中，R5为
‑
OAc，R6对应为H，m对应为1；结构27中，R5为H，R6对应为H，m对应为3；式V中R5选自以下结构28
‑
31中的任意一种：结构28中，R5为
‑
NO2，m对应为2；结构29中，R5为
‑
OAc，m对应为2；结构30中，R5为
‑
OAc，m对应为1；结构31中，R5为
‑
NH2，m对应为1；式VI中R5、R6分别独立选自以下结构32
‑
43中的任意一种：结构32中，R5为
‑
NO2，R6对应为H，m对应为2；结构33中，R5为
‑
NH2，R6对应为H，m对应为2；结构34中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构35中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构36中，R5为
‑
OH，R6对应为H，m对应为2；结构37中，R5为
‑
NH2，R6对应为H，m对应为1；结构38中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构39中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构40中，R5为
‑
OH，R6对应为H，m对应为1；结构41中，R5为H，R6对应为H，m对应为3；结构42中，R5为，R6对应为Ac，m对应为2；结构43中，R5为，R6对应为Ac，m对应为1。
[0006]更为优选地，酰胺类化合物的结构如式VII所示：
式VII。
[0007]如式VII所示的酰胺类化合物具有最好的降糖效果，存在较高的潜在抗糖尿病特性；并且具有较高的C
max
和AUC，T
max
达到0.6 h，口服半衰期达到3.5 h，口服生物利用度较高，可达到62.6%；安全性良好，不仅能够防止胰岛组织被进一步破坏，还能够有效且显著的降低肝脏重量和肝脏中甘油三酯含量，从而达到治疗II型糖尿病的目的。
[0008]根据本专利技术的第二方面，还提供了一种上述酰胺类化合物的制备方法，其制备路线为路线一、路线二或路线三：路线一：；路线二：；路线三：。
[0009]路线一：以具有不同R2、R3基团的A为起始原料，通过LiOH的作用水解得到具有羧基的中间体B，随后与不同类型及长度的胺C进行酰胺缩合分别得到目标产物化合物。
[0010]路线二：以1,1
‑
环丙烷二甲酸二甲酯D为起始原料，通过LiOH的作用水解得到1,1
‑
环丙基二甲酸单甲酯体E，随后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类化合物，其特征在于，其结构如式I所示：式I；或其在药学上可接受的盐，其中，R1选自H、烷基、酰基、取代芳基、烷基酰胺、芳基酰胺结构中的任意一种；R2、R3分别独立选自H、烷基、芳基中的任意一种；R4选自H或者C2
‑
4单取代卤素、C2
‑
4单取代烷基、C2
‑
4单取代硝基、C2
‑
4单取代氨基、C2
‑
4单取代取代氨基、C2
‑
4单取代芳基、C2
‑
4单取代苄基、C2
‑
4单取代醚基、C2
‑
4单取代酯基、C2
‑
4单取代酰胺基中的任意一种；X选自CH2或C=O；n为任一整数0
‑
5。2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，其特征在于，其结构如式II、式III、式IV、式V或式VI所示：式II，式III，式IV，式V，式VI；其中，式II中R5、R6分别独立选自以下结构1
‑
16中的任意一种：结构1中，R5为
‑
OH，R6对应为H，m对应为1；结构2中，R5为
‑
NH2，R6对应为H，m对应为1；结构3中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构4中，R5为，R6对应为H，m对应为1；结构5中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构6中，R5为
‑
Br，R6对应为H，m对应为2；结构7中，R5为
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OCH3，R6对应为H，m对应为2；结构8中，R5为
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Cl，R6对应为H，m对应为2；
结构9中，R5为
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CH3，R6对应为H，m对应为2；结构10中，R5为
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F，R6对应为H，m对应为2；结构11中，R5为
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CF3，R6对应为H，m对应为2；结构12中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构13中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构14中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构15中，R5为，R6对应为H，m对应为2；结构16中，R5为
‑
OH，R6对应为Ac，m对应为2；式III中R5选自以下结构17
‑
18中的任意一种：结构17中，R5为
‑
Cl，m对应为2；结构18中，R5为
‑
CF3，m对应为2；式IV中R5、R6分别独立选自以下结构19
‑
27中的任意一种：结构19中，R5为
‑
OAc，R6对应为H，m对应为2；结构20中，R5为
‑
NO2，R6对应为H，m对应为2；...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光，魏明明，张坤，
申请(专利权)人：天津匠新致成科技有限公司，
类型：发明
国别省市：