【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种n-苄基苯甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为微管蛋白抑制剂前药的n-苄基苯甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用。
技术介绍
1、微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，因此，微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖，是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。秋水仙碱结合位点是目前对微管蛋白研究较多的一个位点，作用于该位点的抑制剂通常结构较简单，如秋水仙碱、combretastatin a-4等。此外，作用于该位点的抑制剂还能破坏肿瘤组织的血管，因此，作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的研究已成为当今抗肿瘤研究的热点。但这些药物存在毒副作用大、水溶性差、易产生耐药性等缺点。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种n-苄基苯甲酰胺类化合物，第二目的是提供一种包含所述化合物的药物组合物，第三目的是提供所述化合物及其药物组合物在制备微管蛋白抑制剂药物中的应用。
2、技术方案：本专利技术所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物有式i的结构，还包含其药学上可接受的盐：
3、
4、其中：
5、r1选自氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、c1-c3的酯基、c1-c3的酰胺基、羟甲基、醛基、硝基、c1-c8烷基、c1-
6、r2选自氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、c1-c3的酯基、c1-c3的酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c10含有一个氮、氧、硫的杂芳基、c4-c8含有一个氮、氧、硫的杂环基；
7、r3选自氢、c1-c8烷基、c1-c8含有一个双键或三键的不饱和烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10含有一个氮、氧、硫的杂芳基、c4-c8含有一个氮、氧、硫的杂环基；
8、x选自ch2、nh、o、s、c4-c8的氮杂螺环、c4-c6的氮杂芳螺环、c1-c8链状烷基、c1-c3链状醚基、c1-c3链状酯基。
9、优选，所述结构中：
10、r1选自氢、卤素、硝基、c1-c8烷氧基、c1-c6烷氨基、c6-c10芳基、c3-c10含有一个氮、氧、硫的杂芳基；
11、r2选自氢、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c10含有一个氮、氧、硫的杂芳基、c4-c8含有一个氮、氧、硫的杂环基；
12、r3选自氢、c1-c8烷基、c1-c8含有一个双键或三键的不饱和烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、c3-c10含有一个氮、氧、硫的杂芳基、c4-c8含有一个氮、氧、硫的杂环基；
13、x选自ch2、nh、o、s、c4-c8的氮杂螺环、c4-c6的氮杂芳螺环、c1-c8链状烷基。
14、进一步优选，所述结构中：
15、r1选自氢、卤素、硝基、c1-c8烷氧基、c1-c6烷氨基；
16、r2选自氢、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c4-c8含有一个氮、氧、硫的杂环基；
17、r3选自氢、c1-c8烷基、c1-c8含有一个双键或三键的不饱和烷基、c6-c10芳基；
18、x选自ch2、nh、o、s、c4-c8的氮杂螺环、c4-c6的氮杂芳螺环。
19、再进一步优选，所述结构中：
20、r1选自氢、氟、氯、溴、硝基、甲氧基、乙氧基、乙胺基、n,n-二甲氨基；
21、r2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、哌嗪、吗啉、哌啶；
22、r3选自氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、1-丁炔-3-基、3-甲基-1-丁炔-3-基、1-丁烯-3-基、苄基、4-炔丙氧基苄基、3-炔丙氧基苄基、2-炔丙氧基苄基、4-烯丙氧基苄基、3-烯丙氧基苄基、2-烯丙氧基苄基；
23、x选自nh、o、s。
24、具体地，本专利技术所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物选自以下任一的化合物：
25、
26、
27、生物正交反应是指能够在生物体系中进行、且不会与天然生物化学过程相互干扰的一类化学反应。传统的生物正交反应以新化学键生成的连接反应为主，近年来，一类新兴的反应类型——以化学键断裂为基础的生物正交剪切反应逐渐发展起来，并在分子的“释放”、“激活”和“操控”等方面得到了越来越广泛的应用。聚焦于药物化学范畴，生物正交化学被广泛用于减少药物毒副作用、改善类药性质、提高治疗效果。
28、本专利技术首次将秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂与过渡金属催化的生物正交剪切策略进行结合，提供了一种毒副作用低、对肿瘤的选择性杀伤力高、安全性好的微管蛋白抑制剂前药分子，有望实现肿瘤的精准治疗。
29、本专利技术所述的前药自身具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式i所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式；通式i所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在；本专利技术的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本专利技术的范围内。
30、其中，本专利技术所述的药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸。
31、“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)、葡糖醛酸等有机酸的盐。当某些特定的化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，有式I的结构，还包含其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求1所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
6.根据权利要求1所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～6任一所述N-苄基苯甲酰胺类化合物以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1～6任一所述的N-苄基苯甲酰胺类化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备抑制微管蛋
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为抗肿瘤药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌、白血病、肝癌、乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，有式i的结构，还包含其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求1所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
6.根据权利要求1所述的n-苄基苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，徐盛涛，李金龙，翁昊翔，张桐，吴迪，何晨，郑天栋，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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