【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，具体而言，涉及利拉鲁肽侧链及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，严重危害人类的健康及生活。
2、利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(glp-1)类似物，可以提高β细胞数量从而促使细胞分化，并且对心脏有一定的保护作用，用于成人2型糖尿病患者控制血糖，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。利拉鲁肽侧链是用于治疗糖尿病的人胰高糖肽-1(glp-1)类似物的长效化侧链，其结构为fmoc-lys(pal-glu-otbu)-oh，化学名称为n2-[芴甲氧羰基]-n6-[n-(1-氧代十六烷基)-l-gamma-谷氨酰]-l-赖氨酸1'-叔丁酯，该化合物是长效化的带fmoc保护赖氨酸，可以直接连接到多肽主链上，而形成利拉鲁肽。
3、具体地，fmoc-lys(pal-glu-otbu)-oh是接上了连接子的带保护赖氨酸，可以用来直接合成利鲁拉肽主链，且在合成多肽后得脱去保护即可得到利拉鲁肽目标产物，但在使用合成利拉鲁肽的过程中，该侧链的杂质，会直接影响到利拉鲁肽的纯度，进而会危及到其安全性和有效性，因此需要严格对侧链中的杂质进行控制，而侧链中最难控制的杂质是异构体和同系物。
4、鉴于此，特提出本专利技术。
技
1、本专利技术的目的在于提供利拉鲁肽侧链及其中间体的制备方法。本专利技术提供一种利拉鲁肽侧链的中间体的制备方法，该制备方法形成的中间体收率高、纯度高，且同系杂质含量低，使得形成的利拉鲁肽侧链的纯度高、同系杂质含量低，从而能获得适合于大规模生产利拉鲁肽侧链的合成方法。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供一种形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法，包括：将棕榈酸和hosu反应后形成反应粗品，对所述反应粗品进行结晶，形成中间体1，其中，结晶选择的溶剂选自酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂，所述酯类溶剂和所述烷烃类溶剂的质量比为1：5-1：10，所述中间体1的结构式为：
4、
5、在可选的实施方式中，所述酯类溶剂选自c2-c10酯类溶剂，优选为c2-c6酯类溶剂，优选为c3-c5酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯中的任意一种；
6、优选地，所述烷烃类溶剂选自c1-c10直链烷烃溶剂，优选为c2-c8直链烷烃溶剂，优选为c4-c7直链烷烃溶剂，优选为正庚烷；
7、优选地，结晶的次数为2次及以上。
8、在可选的实施方式中，形成所述反应粗品步骤包括：将所述棕榈酸、所述hosu、edci和溶剂混合进行反应；
9、优选地，形成反应粗品步骤包括：将所述棕榈酸、所述溶剂和所述hosu混合后降温至5℃以下，而后保持温度并分批加入所述edci，接着在0-5℃下保温1-1.5小时，接着自然升温至15-25℃反应6-8小时；
10、优选地，所述棕榈酸、所述hosu和所述edci的质量比为1：0.4-0.6：0.7-0.9，例如为1:0.472:0.89。
11、在可选的实施方式中，在形成所述反应粗品后，进行结晶之前，对所述反应粗品进行初级处理，其中初级处理包括：萃取收集有机相、浓缩、腈类溶剂纯化和烘干；
12、优选地，初级处理包括：将反应结束后的反应体系与水混合分液，收集有机相，加入除水干燥剂后过滤收集滤液，而后对所述滤液进行浓缩形成浓缩物；
13、将所述浓缩物与腈类溶剂混合，而后降温搅拌，过滤后利用腈类溶剂洗涤滤饼，接着烘干。
14、第二方面，本专利技术提供一种形成利拉鲁肽侧链的中间体2的制备方法，包括：将前述实施方式所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法形成的中间体1与1-otbu-l-glu进行反应形成中间体2，其中，中间体2的结构式如下：
15、
16、在可选的实施方式中，包括：将diea进行预冷；
17、在-5至0℃的温度下将溶剂与所述中间体1混合后再与1-otbu-l-glu混合进行反应，接着，降温至-10至-5℃，保持温度并加入预冷的所述diea，而后在-10至-5℃反应1-1.5h,接着在-5至0℃反应12-14小时，然后，自然升温至室温反应完全；
18、其中，所述中间体1与所述1-otbu-l-glu的摩尔比为1：0.98-1：1.05；所述中间体1与所述溶剂的质量为1：7-1：10。
19、在可选的实施方式中，反应结束后进行后处理，其中，后处理包括调节ph，收集有机相，洗涤、过滤、浓缩、腈类溶剂纯化、重结晶和烘干；
20、优选地，重结晶的次数为1次；
21、优选地，后处理包括：反应结束后将反应体系的ph调节至2.8-3.4，静置分液，收集有机相，再利用稀盐酸和水洗涤收集有机层；加入除水干燥剂后过滤收集滤液，而后对所述滤液进行浓缩形成浓缩物；
22、将所述浓缩物与腈类溶剂加热混合溶解，而后降温析晶后过滤收集滤饼，滤饼再与酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂混合重结晶1次，对晶体进行烘干。
23、第三方面，本专利技术提供一种形成利拉鲁肽侧链的中间体3的制备方法，包括：将前述实施方式所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体2的制备方法形成的中间体2与hosu和edci混合进行反应，其中，所述中间体3的结构式如下：
24、
25、在可选的实施方式中，包括：在5℃以下，将所述中间体2、溶剂和所述hosu混合后分批加入edci，而后保温反应1.5-2.5小时，自然升温至室温反应完全，反应结束后进行后处理；
26、后处理包括：利用水和食盐水对反应混合液进行洗涤，并收集有机相，接着加入除水干燥剂后过滤收集滤液，而后对所述滤液进行浓缩形成浓缩物；
27、浓缩物与醇类溶剂在30-35℃下搅拌1-1.5小时，而后降温至0-5℃搅拌1-1.5小时，而后过滤，再用醇类溶剂洗涤，接着烘干；
28、优选地，该后处理不包括重结晶或结晶；
29、优选地，所述中间体2和所述hosu的摩尔比为1：1..1-1：1.2，所述中间体2与所述edci的摩尔比为1:1.1-1.3，例如为1：1.25。
30、第四方面，本专利技术提供一种利拉鲁肽侧链的制备方法，包括：将前述实施方式所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体3的制备方法形成的中间体3与fmoc-lys、diea进行反应；
31、优选地，包括：将卤代烷烃类溶剂和所述fmoc-lys混合，而后降温至0-10℃，再加入diea和中间体3和醇类溶剂，0-10℃保温反应1.5-2.5小时，自然升温至室温反应完全；
32、优选地，卤代烷烃类溶剂选自多卤代c1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法，其特征在于，包括：将棕榈酸和HOSU反应后形成反应粗品，对所述反应粗品进行结晶，形成中间体1，其中，结晶选择的溶剂选自酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂，所述酯类溶剂和所述烷烃类溶剂的质量比为1：5-1：10，所述中间体1的结构式为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自C2-C10酯类溶剂，优选为C2-C6酯类溶剂，优选为C3-C5酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯中的任意一种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，形成所述反应粗品步骤包括：将所述棕榈酸、所述HOSU、EDCI和溶剂混合进行反应；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在形成所述反应粗品后，进行结晶之前，对所述反应粗品进行初级处理，其中初级处理包括：萃取收集有机相、浓缩、腈类溶剂纯化和烘干；
5.一种形成利拉鲁肽侧链的中间体2的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法形成的中间体1与1-OtBu-L-Glu进行反应形成
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括：将DIEA进行预冷；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应结束后进行后处理，其中，后处理包括调节pH，收集有机相，洗涤、过滤、浓缩、腈类溶剂纯化、重结晶和烘干；
8.一种形成利拉鲁肽侧链的中间体3的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求5所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体2的制备方法形成的中间体2与HOSU和EDCI混合进行反应，其中，所述中间体3的结构式如下：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括：在5℃以下，将所述中间体2、溶剂和所述HOSU混合后分批加入EDCI，，而后保温反应1.5-2.5小时，自然升温至室温反应完全，反应结束后进行后处理；
10.一种利拉鲁肽侧链的制备方法，其特征在于，包括：：将权利要求8所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体3的制备方法形成的中间体3与Fmoc-Lys、DIEA进行反应；
...【技术特征摘要】
1.一种形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法，其特征在于，包括：将棕榈酸和hosu反应后形成反应粗品，对所述反应粗品进行结晶，形成中间体1，其中，结晶选择的溶剂选自酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂，所述酯类溶剂和所述烷烃类溶剂的质量比为1：5-1：10，所述中间体1的结构式为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自c2-c10酯类溶剂，优选为c2-c6酯类溶剂，优选为c3-c5酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯中的任意一种；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，形成所述反应粗品步骤包括：将所述棕榈酸、所述hosu、edci和溶剂混合进行反应；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在形成所述反应粗品后，进行结晶之前，对所述反应粗品进行初级处理，其中初级处理包括：萃取收集有机相、浓缩、腈类溶剂纯化和烘干；
5.一种形成利拉鲁肽侧链的中间体2的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1所述的形成利拉鲁肽侧链的中间体1的制备方法形...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭培良，王兰，陈莉萍，王洋，唐灿，
申请(专利权)人：四川普康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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