一种索马鲁肽侧链的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种索马鲁肽侧链的合成方法，属于药物化学技术领域，解决现有技术中索马鲁肽侧链合成原子经济性差，原料成本高，操作复杂，效率较低，安全性不好的问题。本发明专利技术方法包括：S1.十八单与R1缩合反应生成中间体a；S2.中间体a与1

A synthetic method of somarotide side chain

【技术实现步骤摘要】
一种索马鲁肽侧链的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种索马鲁肽侧链的合成方法。

技术介绍

[0002]糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。根据国际糖尿病联盟公布了第八版的全球糖尿病地图，全球糖尿病成人患者(20
‑
79岁)从2000年的1.51亿到2017年已达到4.25亿，增加近2倍。预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。
[0003]索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和利西拉来后第6个上市的GLP
‑
1受体激动剂类药物，是第3个每周1次的长效GLP
‑
1类降糖药。索马鲁肽是一种新的长效GLP
‑
1类似物，每周皮下注射1次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，索马鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥，还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件风险。丹麦诺和诺德公司公布了最新的临床研究结果，无论是降糖，还是减重，索马鲁肽均优于目前市场上表现最好的GLP
‑
1降糖新药度拉鲁肽。
[0004]索马鲁肽将肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，增加了PEG的修饰，使其可介导和促进索马鲁肽与白蛋白的强结合，降低肾清除率，相比C16侧链的利拉鲁肽，索马鲁肽侧链对白蛋白的亲和力增强了5～6倍，与白蛋白结合可以增大了本品的分子量，提高了它的分子大小，并且它还能携带大量的水分子，一种PEG
‑
蛋白质因而增大了5～10倍。其次，PEG修饰使得以前不溶的蛋白质不仅容易溶解，而且具有高度移动性。此外，PEG修饰可以减少肾脏对药物的滤过作用，降低它的致热原性，还可以减少蛋白酶对其的消解，通过保护分子免受人体免疫系统的攻击来改善了它的输送。同时，因为它逃避了人体防御机构，因而在作用部位停留的时间就长得多，能够避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
[0005]索马鲁肽侧链结构如下所示：
[0006][0007]现有技术中，索马鲁肽的侧链大多采用固相合成的方式偶联、再经过切割得到。但固相合成的原子经济性差，且侧链的原料相对较贵。现有技术WO2009022013、WO2009115469公开的索马鲁肽的侧链的合成方法均采用固相合成，将侧链看成是4个反应单元，存在操作复杂，成本高，不适宜大规模生产的问题。专利CN 104356224中披露的索马鲁肽的侧链合成
工艺，存在步骤多，后处理纯化繁杂的问题；并且因为有些步骤需要彻夜搅拌，还存在效率较低的问题。专利CN 110041219中披露的工艺要求严格的操作，该工艺在多个反应步骤中都需要Pd/C，这使得该工艺不太适合商业用途。WO2021/205388A2中披露的工艺使用HOBT，会引入基因毒性杂质，增加药品的危险性；其生产工艺复杂，存在多个缺失肽，其所合成的索马鲁肽侧链未表明其对应3个异构体的大小(难控制的杂质)。
[0008]因此，提供一种索马鲁肽侧链的液相合成方法，过程可行、可控、成本低、产率高，适合于大规模生产，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于：提供一种索马鲁肽侧链的合成方法，解决现有技术中索马鲁肽侧链合成原子经济性差，原料成本高，操作复杂，效率较低，安全性不好的问题。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术提供的一种索马鲁肽侧链的合成方法，索马鲁肽侧链的结构如式I所示，其合成方法包括以下步骤：
[0012]S1.以十八烷二酸单叔丁酯为原料，与化合物R1经缩合反应后生成中间体a；
[0013]S2.中间体a与L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁酯偶联得到中间体b；
[0014]S3.中间体b与化合物R2经缩合反应后生成中间体c；
[0015]S4.将原料AEEA
‑
AEEA的N端连接保护基团Boc，得到Boc
‑
AEEA
‑
AEEA；
[0016]S5.Boc
‑
AEEA
‑
AEEA与化合物R3经缩合反应后生成中间体Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
R3；
[0017]S6.将中间体Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
R3与Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
OH.HCl偶联得到Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
L
‑
Lys
‑
Fmoc；
[0018]S7.将Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
L
‑
Lys
‑
Fmoc脱除Boc，得到Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
AEEA
‑
AEEA；
[0019]S8.将中间体c与Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
AEEA
‑
AEEA偶联，得到式I所示的索马鲁肽侧链；
[0020]R1、R2、R3独立地选自N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、对硝基酚、五氟苯酚中的任意一种；
[0021]其反应式为：
[0022][0023]本专利技术的部分实施方案中，S1中，十八烷二酸单叔丁酯与化合物R1在第一缩合剂的作用下，缩合反应生成中间体a；
[0024]优选地，R1选自N
‑
羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚；进一步优选为N
‑
羟基琥珀酰亚胺；
[0025]优选地，第一缩合剂选自N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺，2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；更优选为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
[0026]优选地，反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种索马鲁肽侧链的合成方法，其特征在于，索马鲁肽侧链的结构如式I所示，其合成方法包括以下步骤：S1.以十八烷二酸单叔丁酯为原料，与化合物R1经缩合反应后生成中间体a；S2.中间体a与L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁酯偶联得到中间体b；S3.中间体b与化合物R2经缩合反应后生成中间体c；S4.将原料AEEA
‑
AEEA的N端连接保护基团Boc，得到Boc
‑
AEEA
‑
AEEA；S5.Boc
‑
AEEA
‑
AEEA与化合物R3经缩合反应后生成中间体Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
R3；S6.将中间体Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
R3与Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
OH.HCl偶联得到Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
L
‑
Lys
‑
Fmoc；S7.将Boc
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
L
‑
Lys
‑
Fmoc脱除Boc，得到Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
AEEA
‑
AEEA；S8.将中间体c与Fmoc
‑
L
‑
Lys
‑
AEEA
‑
AEEA偶联，得到式I所示的索马鲁肽侧链；R1、R2、R3独立地选自N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
羟基苯并三唑、对硝基酚、五氟苯酚中的任意一种；其反应式为：其反应式为：2.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链的合成方法，其特征在于，S1中，十八烷二酸单叔丁酯与化合物R1在第一缩合剂的作用下，缩合反应生成中间体a；优选地，R1选自N
‑
羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚；进一步优选为N
‑
羟基琥珀酰亚胺；优选地，第一缩合剂选自N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰
二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺，2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；更优选为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；优选地，反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿中的任意一种或几种任意比例的混合物；更优选为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷；进一步优选为乙腈；优选地，R1为N
‑
羟基琥珀酰亚胺，且第一缩合剂为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；优选地，十八烷二酸单叔丁酯、N
‑
羟基琥珀酰亚胺与1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1～1.3：0.9～1.3；更优选为1：1.2：1.1；优选地，S1中缩合反应的温度为
‑
10～30℃，更优选为15℃；优选地，S1反应时间为4～10h，更优选为6h。3.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链的合成方法，其特征在于，S2中，中间体a与L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁酯在碱性条件下偶联反应得到中间体b；优选地，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N
‑
甲基吗啉，吡啶中的任意一种；更优选为N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，N
‑
甲基吗啉；进一步优选为N
‑
甲基吗啉；优选地，S2中的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、水中的任意一种或几种任意比例的混合物；更优选为二氯甲烷、DMF、甲醇；进一步优选为甲醇；优选地，中间体a、L
‑
谷氨酸
‑
α
‑
叔丁酯、碱的摩尔比为1：0.9～1.3：1～1.5，更优选为1：1.1：1.1；优选地，S2中缩合反应的温度为0～40℃，更优选为20℃；优选地，反应时间为6～10h，更优选为8h。4.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链的合成方法，其特征在于，S3中，中间体b与化合物R2在第二缩合剂的作用下，缩合反应生成中间体c；优选地，R2为N
‑
羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚；进一步优选为N
‑
羟基琥珀酰亚胺；所述第二缩合剂选自N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种；优选为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；优选地，S3中的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿中的任意一种或几种任意比例的混合物；更优选为乙腈、乙酸乙酯；进一步优先为乙腈；优选地，R2为N
‑
羟基琥珀酰亚胺，且第二缩合剂为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；优选地，中间体b、R2与第二缩合剂的摩尔比为1：1～1.2：0.9～1.3；进一步优选为1:1.2：1.1；优选地，S3的缩合反应的温度为
‑
10～30℃，更优选为15℃；
优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：何永磊，唐灿，谭永平，袁春雷，
申请(专利权)人：四川普康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：