在甲醇中合成碘克沙醇制造技术

本发明专利技术涉及碘克沙醇１，３－双（乙酰氨基）－Ｎ，Ｎ′－双［３，５－双（２，３－二羟基丙基氨基羰基）－２，４，６－三碘苯基］－２－羟基丙烷的合成，更具体来讲涉及用甲醇作为溶剂使５－乙酰氨基－Ｎ，Ｎ′－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘代－间苯二甲酰胺二聚。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉参考本申请要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,095在35U.S.C.§119(e)下的优先权，其全部公开通过引用结合到本文中。
本专利技术涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的合成，更具体来讲涉及用甲醇作为溶剂使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚。专利技术背景碘克沙醇是以VisipaqueTM商标名称推向市场的非离子型X线造影剂化学药物的非专利名称。VisipaqueTM是最常用于诊断性X线操作的药物之一，大量生产。生产此类非离子型X线造影剂包括制备化学药物(称为初级(primary)制备)，然后配制成药品(称为次级(secondary)制备)。碘克沙醇的初级制备包括多步骤化学合成和彻底纯化过程。对于商业化药品，初级制备有效和经济并且提供符合规范如美国药典(USPharmacopea)所示规范的药物是很重要的。已知多种方法可制备碘克沙醇。这些方法全部是多步骤化学合成过程，由此终配制产物的成本主要取决于这些过程。因此由于经济和环境原因，优化这些过程很重要。在描述于EP 108638制备碘克沙醇的优选方法中，该文献通过引用结合到本文中，使最终的中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(下文“化合物A”)与二聚剂如表氯醇反应，以得到药物，见流程I。-->流程I反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。产物包含大量杂质，通常用结晶纯化。太大量杂质导致纯化困难，为达到所需纯度，使合成化学过程制备的粗碘克沙醇结晶2次。该过程费时，第1次结晶需要约3天，第二次需要约2天。因此，从时间和设备大小来看结晶过程要求非常高，将需要几天进行，通常是工业规模加工的瓶颈。因此需要确定可用于二聚步骤并符合上述标准的备选低成本和容易获得的溶剂。WO 99/18054描述碘克沙醇的结晶方法，其中用于实施例的溶剂混合物包含甲醇和丙-2-醇。虽然提出多种其它一般溶剂，但许多这些溶剂将不适合工业规模，没有通过比值或工艺参数说明如何进行结晶。US 5349085描述制备碘克沙醇的方法，其中用表氯醇作为二聚剂在室温下用水作为溶剂。WO 98/23296教导碘克沙醇的合成，以与WO 99/18054相同的概述方式提到可能的溶剂，包括醇。现在已惊奇地发现在工业规模的化合物A二聚步骤中可用甲醇作为溶剂，并将满足上文列出的要求。专利技术概述本专利技术提供用5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的大规模二聚过程。因此，本专利技术提供在约0.30-约0.36摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用甲醇作为溶剂，以每g 5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约2.0ml溶剂的浓度，使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟-->基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚的过程，其中反应溶液具有约11.5-约12.2的pH值。本过程使用对环境友好的低成本溶剂并提供足够高收率和纯度的终产物，使碘克沙醇的工业规模制造过程在经济上切实可行。专利技术详述用本领域已知的过程如上文流程I显示的二聚法获得粗制碘克沙醇。二聚步骤本身可按照EP 108638和WO 98/23296描述例如用表氯醇作为二聚剂进行。反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。至今已提出在制备碘克沙醇的二聚步骤中可用甲醇作为可能的备选溶剂，但是没有文献显示可以在工业规模上使用甲醇。因此，已用其它溶剂特别是2-甲氧基乙醇大规模生产碘克沙醇。如上文解释，二聚作用通常引起40-60％化合物A转化。但是，产物包含大量杂质，需要进行昂贵的后处理(work-up)规程，如多次重结晶。有关后处理重要性的反应中最重要的杂质是所谓后峰(backpeaks)。该术语指反相HPLC中的保留时间，其中后峰具有稍长于碘克沙醇本身的保留时间。大部分后峰是三聚体或O-烷化二聚体。两种实例如下：初级(primary)O-烷基碘克沙醇碘克沙醇初级O-烷基三聚体其它重要的副产物是例如碘喷托、碘海醇和N-乙酰基环化碘克沙醇，其结构如下显示。在接着使碘克沙醇结晶时相当容易除去碘海醇和碘喷托，即使其以几重量百分数存在时。-->N-乙酰基环化碘克沙醇碘海醇碘喷托能够进行经济上可行的后处理并获得所需产物质量所需要的典型选择性是55-60％化合物A转化为碘克沙醇时后峰的量不应超过2％。更有利的是在该转化时后峰不超过1.4％。现在已惊奇地发现在特定条件下，可用甲醇作为溶剂进行二聚步骤，获得满足要求的产物，使制造碘克沙醇的总体过程切实可行。因此本专利技术提供在约0.30-约0.36摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用甲醇作为溶剂，浓度为每g 5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约2.0ml溶剂，使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚的过程，其中反应溶液具有约11.5-约12.2的pH值。本专利技术的过程以每g化合物A约0.8-约2.0ml、更优选约0.8-约1.0ml且最优选约0.80-约0.85ml的溶剂的浓度进行。在二聚过程中温度应为约10-约20℃，最优选约10℃。在二聚时自始至终温度可以不变或在指定范围内变动，优选在二聚时自始至终温度降低。-->用于本专利技术的二聚剂是表氯醇，加入的量为约0.3-约0.36摩尔当量。反应溶液的pH值为约11.5-约12.2。在二聚时自始至终pH值优选可改变，二聚开始时的pH值高于结束时。用于增加反应溶液pH值的碱可以是任何合适的碱。优选碱是氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)，最优选氢氧化钠。为了进一步调节反应溶液的pH值，可使用任何合适的酸，优选浓盐酸(HCl)。二聚步骤将进行几小时，优选反应时间为12-48小时，特别优选24-48小时。可用任何酸优选盐酸猝灭终止反应。可用例如HPLC监测反应，以确定应进行猝灭的合适阶段。通过以下实施例进一步解释本专利技术，所述实施例不应视为将本专利技术范围限制于本文描述的具体规程或产物。实施例实施例1在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺(化合物A)(201.5g，0.268摩尔)溶于甲醇(168mL，0.84mL/g化合物A)和氢氧化钠(13.92g，0.348摩尔，1.30eq)溶液中。使混合物冷却至10℃，加入浓盐酸(16mL，0.192摩尔，0.72eq)，接着一次性加入表氯醇(7.43g，0.080摩尔，0.30eq)。48小时后HPLC分析显示以下组成：46.8％碘克沙醇、46.3％化合物A、1.09％后峰、0.06％N-乙酰基环化碘克沙醇、3.80％碘海醇和1.23％碘喷托。实施例2在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代本文档来自技高网...

【技术保护点】
在约０．３０－约０．３６摩尔当量表氯醇的存在下，在约１０－约２０℃的温度下，用甲醇作为溶剂，以每ｇ　５－乙酰氨基－Ｎ，Ｎ′－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘代－间苯二甲酰胺约０．８－约２．０ｍｌ溶剂的浓度，使５－乙酰氨基－Ｎ，Ｎ′－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘代－间苯二甲酰胺二聚的方法，其中反应溶液具有约１１．５－约１２．２的ｐＨ值。

【技术特征摘要】
US 2009-7-21 61/227095;US 2009-11-19 12/6215511.在约0.30-约0.36摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用甲醇作为...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJH约翰森，LT霍尔马斯，OM霍梅斯泰德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]