在制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物中的中间化合物的用途制造技术

＊＊＊ 两种具有下式的制备芳香氨基衍生物的新颖的中间化合物用途，式中Ｒ↑［７］代表氢原子或乙酸基，将这些中间化合物应用于制备芳香氨基醇衍生物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
在制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物中的中间化合物的用途本专利技术涉及用于制备以具有2-[2-(取代的苯氧基)-1-甲基乙基]氨基乙醇结构为其特征并具有有价值的抗糖尿病和抗肥胖症活性的一系列化合物的两种中间化合物。而且这一系列化合物能够治疗和预防高脂血和高血糖以及通过抑制醛糖还原酶的作用也可以对于治疗和预防糖尿病综合症有效。它们在治疗和预防与肥胖症有关的高血压和骨质疏松症也是有效的。本专利技术也提供了制备本专利技术化合物的方法。现已发现两种用于制备一个限定的系列的新2-[2-取代的苯氧基-1-甲基乙基]氨基乙醇衍生物的新颖中间化合物。该衍生物具有有价值的抗糖尿病和抗肥胖症活性和低毒性，以及几乎没有副作用；这些化合物也具有抑制醛糖还原酶作用的能力，因此，对于治疗和预防糖尿病综合症也是有效的。它们也可有效地治疗和预防与肥胖症相关的高血压和骨质疏松症。因此，本专利技术的一个目的是提供这种类型的化合物。本专利技术的另一目的是提供应用这些化合物作为制备具有抗糖尿病和抗肥胖症活性，并优选地具有低毒性，以及几乎没有副作用的化合物的中间化合物。本专利技术的化合物是具有下式的化合物-->式中R7表示一个氢原子或一个乙酰基。这些中间化合物特别可用于制备如下的式(I)化合物及其可作药用的盐其中：R0代表氢原子、甲基或羟甲基；R1代表5-甲基噻唑烷-2，4-二酮基团；R2和R3各自代表氢原子；X代表氧原子；和Ar代表如下的式(II)或(III)基团：其中：R4代表氢原子、卤原子、羟基、羟甲基、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的脂族羧酸酰氧基、硝基、氰基、其中芳烷基的部分定义如下的芳烷氧基、其中芳基部分的定义如下的芳氧基、其定义如下的芳基或具有1至4个碳原子的卤代烷基；R5代表氢原子、卤原子、羟基、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基或硝基；和-->R0代表氢原子、卤原子、羟基、具有1至5个碳原子的烷氧基或具有1至5个碳原子的烷基；所说的芳烷基部分是具有1至3个碳原子的烷基，该烷基被定义如下的1个或2个芳基所取代；所说的芳基是具有6至10个环碳原子的碳环芳基，它们是未取代的或被至少1个选自其定如下的取代基B的取代基所取代；所说的取代基B选自卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、硝基、具有1至4个碳原子的卤代烷基和羟基。上述的这些式(I)化合物作为新的化合物在申请号为92114826.7的未批准的中国专利申请中作了叙述和提出了权利要求。本专利技术也提供了制备下式化合物的方法式中R7的定义如上所述该制备方法包括下列步骤：(i)将对羟基苯甲醛与噻唑烷-2，4-二酮反应，以制成5-(4-乙酸基亚苄基)噻唑-2，4-二酮；(ii)将所制成的5-(4-乙酸基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮氢化，以制成5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮；(iii)将所制成的5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮与三苯甲基氯化物反应，以制成5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯甲基-噻唑烷-2，4-二酮；以及-->(iv)任意选择地水解所得到的化合物。本专利技术也提供了应用下式化合物(式中R7的定义如上)作为制备以下式(I)化合物的中间化合物式中Ar，R0，X，R1，R2和R3的定义如上所述。本专利技术的中间化合物还可转化成例如下述的一种式(XI)化合物(式中X，R1，R2和R3的定义如上所述)然后与式(XIII)化合物反应(步骤A)(式中R0和Ar的定义如上所述而Z3代表氢原子或羟基-保护-->基)以制成式(XIV)化合物(式中，R0，R1，R2，R3，X，Ar和Z3的定义如上所述)然后将所制成的式(XIV)化合物还原，以制成式(XV)化合物(式中，R0，R1，R2，R3，X，Ar和Z3的定义如上所述)然后，如有需要，使式中Z3代表羟基-保护基的化合物脱保护，以制成式(I)化合物用Z3代表的羟基-保护基的性质对于本专利技术来说并不是关键的性质，通常可用作羟基-保护基的任何这类基团，都可同等地用于本反应。这些基团的实例包括：四氢吡喃基，甲氧基甲基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。如果需要将保护基除去，在步骤A1和B1之后正如现有技术已熟知的那样，脱除保护基反应的性质取决于保护基的性质，而且所应用的反应也是已熟知的。在T.W.Green的《在有机合成中的保护基团》John Wiley & Sons和J.F.W.McOmie的《在有机化学中的保护基团》，Plenum Press，提供了这类脱除反应的实例，在此已将在这些文章中所公开的内容加入本文中作为参考。在上述反应的步骤A中，式(XIV)的化合物是通过式(XI)的氨-->基化合物与式(XIII)的羰基化合物反应来制备的。该反应可在有或没有脱水剂的存在下进行，这些脱水剂如无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水硫酸钠，无水氯化钙，无水硫酸镁或脱水分子筛。通常，该反应较好是在一种溶剂存在下进行，溶剂的性质不是关键性的，只要该溶剂对反应没有有害的影响以及可溶解该反应试剂至某种程度就可使用。适用的溶剂的实例包括：烃类，该烃类可以是脂肪族的或芳香族的，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷和庚烷；卤代烃类，特别是卤代脂肪烃，如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳；醚类如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；醇类，如甲醇和乙醇；亚砜类，如二甲基亚砜；环丁砜；以及上述溶剂中的一种或几种的混合物。该反应可以在一个广的温度范围内发生，而选择精确的反应温度对于本专利技术来说并不是关键性的。通常，本专利技术的反应在冰冷的温度至所用溶剂的沸点温度范围内都可容易地进行，反应所需的时间视乎许多因素，而特别是反应温度和试剂的性质而定。反应时间也可有很大的差别。但是在许多情况下反应是在上面所概括的较好条件下进行，由0.5至1.0小时已足够。该反应较好是在一种溶剂如一种烃或一种醇存在下，以冰冷的温度至回流温度在1至5小时的一段时间内进行，更好的是，反应在苯中，于回流温度进行1至3小时，并除去反应得到的水份。在上述反应的步骤B中，式(XV)的化合物是通过还原式(XIV)的化合物来制备的，而式(XIV)化合物可以如在步骤A中所述来制备。该反应通常是应用一种还原剂或在催化剂存在下通过氢化来进行。所应用的还原剂的性质对于本专利技术来说并不是关键性的，通常用于这类反应的任何还原剂均可等同地应用，适合的还原剂的实例包括：金属氢化物，如硼氢化铝，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化铝锂或氰化二异丁基铝。通常，反应较好是在一种溶剂存在下进行，溶剂的-->性质并不是关键性的，只要该溶剂对于该反应没有不良的影响，并至少能溶解该试剂至某种程度即可。适合的溶剂的实例包括：烃类，该烃类可以是脂肪族烃类或芳香族烃类，如苯、甲基、二甲苯、己烷或庚烷；醚类，如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；以及上述溶剂的任何两种或多种的混合物。反应可在一个广的温度范围内进行，而选择精确的反应温度对于本专利技术来说并不是关键性的。通常，从冰冷的温度至热的温度例如50℃或更高，反应都可轻易地进行，反应所需的时间本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的一种化合物的用途＊＊＊式中Ｒ↑［７］代表氢原子或乙酰基该用途包括将该化合物用于制备如下所示的式（Ⅰ）化合物及其可作药用的盐。＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｒ↑［０］代表氢原子、甲基或羟甲基；Ｒ↑［１］代表５－甲基噻唑 烷－２，４－二酮基团；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自代表氢原子；Ｘ代表氧原子；和Ａｒ代表如下的式（Ⅱ）或（Ⅲ）基团：＊＊＊其中：Ｒ↑［４］代表氢原子、卤原子、羟基、羟甲基、具有１至５个碳原子的烷氧基、具有１至５个碳原子的 烷基、具有１至６个碳原子的脂族羧酸酰氧基、硝基、氰基、其中芳烷基的部分定义如下的芳烷氧基、其中芳基部分的定义如下的芳氧基、其定义如下的芳基或具有１至４个碳原子的卤代烷基；Ｒ↑［５］代表氢原子、卤原子、羟基、具有１至５个碳原子的烷氧基、具 有１至５个碳原子的烷基或硝基；和Ｒ↑［６］代表氢原子、卤原子、羟基、具有１至５个碳原子的烷氧基或具有１至５个碳原子的烷基；所说的芳烷基部分是具有１至３个碳原子的烷基，该烷基被定义如下的１个或２个芳基所取代；所说的芳基是具有６至１ ０个环碳原子的碳环芳基，它们是未被取代的或被至少１个选自其定如下的取代基Ｂ的取代基所取代；所说的取代基Ｂ选自卤原子、具有１至４个碳原子的烷基、具有１至３个碳原子的烷氧基、硝基、具有１至４个碳原子的卤代烷基和羟基。...

【技术特征摘要】
JP 1991-11-20 304581/911.下式的一种化合物的用途式中R7代表氢原子或乙酰基该用途包括将该化合物用于制备如下所示的式(I)化合物及其可作药用的盐。式中：R0代表氢原子、甲基或羟甲基；R1代表5-甲基噻唑烷-2，4-二酮基团；R2和R3各自代表氢原子；X代表氧原子；和Ar代表如下的式(II)或(III)基团：其中：R4代表氢原子、卤原子、羟基、羟甲基、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至5个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的脂族羧酸酰氧基、硝基、氰基、其中芳烷基的部分定义如下的芳烷氧基、其中芳基部分的定义如下的芳氧基、其定义如下的芳基或具有1至4个碳原子的卤代烷基；R5代表氢原子、卤原子、羟基、具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤田岳，吉冈孝雄，堀越大能，吉冈慎二，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]