用于治疗I.A.肥胖症和糖尿病的1,3-二噁烷衍生物及其类似物制造技术

本发明专利技术公开了作为ＰＰＡＲ配体的调节剂的新的式（Ⅰ）化合物和它们的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－二噁烷衍生物及其类似物的制作方法
本专利技术涉及通式(I)的新化合物，它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，包含它们的药物组合物，这些化合物在药物中的应用，和涉及它们的制备中的中间体。本专利技术还涉及制备式(I)的化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物，和包含它们的药物组合物的方法。通式(I)的化合物降低血糖、降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)及提高高密度脂蛋白(HDL)血浆水平，并因此有效用于治疗各种需要这种降低(和提高)的内科疾病。这样它可用于治疗和/或预防肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病、血管再狭窄、糖尿病及很多其他有关的疾病。通式(I)的化合物有效用于预防或降低产生动脉粥样硬化的危险，所述动脉粥样硬化导致疾病和症状如动脉硬化性心血管病、中风、冠心病、脑血管病、外周血管疾病及相关的疾病。这些通式(I)的化合物有效用于治疗和/或预防非严谨地定义为X综合征的代谢疾病。X综合征的特征包括最初的抗胰岛素性接着高胰岛素血症、脂质代谢障碍和葡萄糖耐受量的降低。葡萄糖耐受不良可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征是高血糖症，如果不控制它会导致糖尿病并发症或由抗胰岛素性引起的代谢疾病。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，而且它影响解剖学和生理参数，其强度会根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而变化。本专利技术化合物还用于预防、制止或减缓上述疾病与因而发生的继发疾病的进程或降低上述疾病与继发疾病的危险，所述继发疾病诸如心血管疾病，如动脉硬化症、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经系统疾病和肾病，所述肾病包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化症和可能是高血糖症或高胰岛素血症引起的末期肾病如轻微蛋白尿和蛋白尿。
技术介绍
本专利技术公开适合于通过调节过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)来治疗高脂血症、糖尿病、肥胖症和类似疾病的化合物。所述疾病病症，所述疾病病症的病理生理学，它们的效果和已知&被提议的疗法已经详细描述在WO 9119702，WO 9401420，WO 9413650，WO 9503038，WO 9517394，WO 9604260，WO 9604261，WO 9633998，WO 9725042，WO 9736579，WO9828534，WO 9908501，WO 9916758，WO 9919313，WO9920614，WO0023417，WO 0023445，WO 0023451，WO 0309841，WO 0066572，WO0116111，WO 0116120，WO 0153257等中，将其全部内容并入作为参考。高脂血症被认为是引起归因于动脉粥样硬化的心血管疾病的主要危险因素。动脉粥样硬化和其它这种外周血管疾病影响了全世界大量人口的生命质量。治疗的目的是降低提高了的血浆LDL胆固醇、低密度脂蛋白和血浆甘油三酯，以预防或降低发生心血管疾病的危险。Ross和Glomset论述了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病详细的病因学。过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是甾族/类视黄醇/甲状腺激素受体家族的一员。PPAR∝、PPARγ和PPARδ已经被鉴定为PPAR类的亚型。PPAR在不同疾病病症中的作用已经被广泛报道，发现PPARγ活化在引起和调节脂肪细胞分化和能量内稳态中起关键作用。PPAR□激动剂可刺激脂肪细胞前体的末期分化并导致特征在于更多分化、较少恶性状态的形态和分子改变。在脂肪细胞分化过程中，引入了数种高度特异化的蛋白，其参与脂质储存和代谢。被接受的是PPARγ活化导致CAP基因的表达，然而，PPARγ活化与肌肉中葡萄糖代谢的改变和胰岛素抗性降低的准确关系还不清楚。PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化导致在血浆循环中游离脂肪酸减少。已经相当广泛地报道了PPARs在调节与肥胖症相关的胰岛素敏感性和炎症，脂质代谢和胰岛素敏感性中的作用。还认为PPARs在与代谢综合征相关的疾病中具有作用。越来越多的证据表明PPAR激动剂也可以通过PPAR受体并且通过直接调节血管壁功能来影响心血管系统。已经发现PPARα激动剂有效用于肥胖症的治疗。双重PPARα和γ激动剂被提议用于X综合征(WO 97/25042)。PPARγ激动剂和HMG-CoA还原酶抑制剂具有协同作用且表现出在动脉粥样硬化和黄瘤中联合使用的有效性。瘦蛋白是一种蛋白质，当与瘦蛋白受体结合时参与向下丘脑发射饱腹信号。因此瘦蛋白抗性会导致过度食物摄取，降低能量消耗、肥胖、受损的葡萄糖耐受性和糖尿病。据报道胰岛素致敏物降低血浆瘦蛋白浓度。作为选择性PPARα激动剂的新杂环化合物已经在US 2003/0166697 A1中进行了报道，其具有下面提及的通式，将其并入本文作为参考。R1-Het-D-E其中R1是任选取代的芳基，芳香杂环基团或环烷基基团；Het是任选取代的二价杂环基团；D是亚烷基，亚链烯基，亚炔基，或下式的基团 其中W是CH或氮；m是1-10；n是0-9，在m+n是1-10的条件下；且E是式 的基团，其中Y是O或S；R3和R4是相同的或不同的并且每个是H或烷基；p是0-2；Z是羧基，烷氧基羰基，羟甲基，carbomoyl等。表示性化合物具有下列结构 WO 2000004011公开了具有下列通式的化合物，其用于治疗血脂异常，动脉粥样硬化和糖尿病； 其中X，Y＝CH2，O，S，NRa(Ra＝H，烷基，芳基，等)；R＝H，烷基，环烷基，等；R1＝H，烷基，羟烷基，-(CH2)t-COORc，其中t＝0-6&Rc表示H或烷基基团，等；R2&R3＝H，烷基，环烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C7)烷基，3-10元任选取代的杂环基团等；或R2&R3任选地形成链-(CH2)rl(rl＝2-5)等；R4-R7＝H，烷基，(未)取代的芳基等。然而，这些化合物治疗疾病的治疗潜能尚未得到证实并且因此仍旧存在对于开发更新的药物的需要，所述更新的药物与目前的治疗方案相比更好，或功效相当，具有更小的副作用并需要更低的剂量方案。专利技术概述本专利技术的目的是开发由通式(I)表示的新化合物，所述化合物被用作低胆固醇血、促血清脂质减少、低脂蛋白血、抗肥胖症和抗高血糖症的药剂，其可以具有另外的体重减轻作用和在由高脂血症引起的疾病的治疗和/或预防中具有有益作用，所述高脂血症是在X综合征和动脉硬化下分类的疾病。专利技术目的本专利技术的主要目的是提供由通式(I)所表示的新化合物，它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，和包含它们的药物组合物或其混合物。本专利技术的另一个目的是提供用于制备由通式(I)所表示的新化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物的方法。本专利技术的又一个目的是提供药物组合物，这些药物组合物包含通式(I)的化合物、它们的互变异构体形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂合物或它们的混合物，并结合了通常用于制备这种组合物的适当的载体、溶剂、稀释剂或其它介质。专利技术详述因此，本专利技术涉及通式(I)的化合物，其中′A′代表任选取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＢＢ＝＊＊＊它们的互变异构体形式，它们的药用盐，它们的药用溶剂合物，包含它们的药物组合物，其中‘Ａ’代表任选取代的、单或稠合芳基、环烷基基团或任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基基团；‘ｍ’＝０－２；‘ｎ’＝３－６；‘Ｘ’表示Ｏ，Ｓ，－Ｎ－（Ｒａ）－或－ＣＨ↓［２］－；Ｒａ表示Ｈ，直链或支链的，可以被任选取代的选自烷基、酰基或芳基、芳烷基的基团；每次出现的‘Ｙ’独立地表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］表示Ｈ，直链或支链的取代的或未取代的烷基；ｒ＝０－２；Ｚ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］ＣＯＯＨ，烷氧基羰基，羟甲基，－ＣＮ，取代或未取代的四唑，烷基羰基基团，ｓ＝０－４；条件是当‘Ｘ’＝ＣＨ↓［２］时且ｉ）‘Ａ’表示取代的杂环基团，在‘Ａ’上的取代基不表示芳基、芳香族、杂环或环烷基基团；和ｉｉ）‘Ａ’表示取代的芳基基团，在‘Ａ’上的取代基表示烷基磺酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，环烷基，杂芳基或杂环基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BB洛瑞，VB洛瑞，
申请(专利权)人：卡地拉健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]