【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及n-(3-取代丙基)-2-氨基丁腈、其制备方法及其用于制备左乙拉西坦及其中间体的用途。
技术介绍
1、左乙拉西坦是一类抗惊厥药物中的乙拉西坦的s-对映体。它与其他药物联合使用，用于治疗成人和儿童癫痫患者的某些类型的发作。左乙拉西坦具有以下结构：
2、
3、尽管已经开发了许多制备左乙拉西坦的方法，但其通过在gb 1309692和美国专利号4,696,943中首次公开的两种方法之一进行商业生产。在第一种方法中，2-吡咯烷酮和2-卤代丁酸烷基酯在根据以下反应方案的方法中用作原料：
4、
5、其中x为卤素，hm为金属氢化物，r1为烷基。
6、在第二种方法中，l-2-氨基丁酰胺盐酸盐和4-卤代丁酸烷基酯或4-卤代丁酰卤化物在根据以下反应方案的方法中用作原料：
7、
8、其中x为卤素，r1为烷基，碱为有机碱或无机碱，如三乙胺或碳酸钠。
9、这两种生产左乙拉西坦的方法存在固有的缺点。在根据第一种方法的方法中，去质子化2-吡咯烷酮所需的金属氢化物在大规模处理时是危险的，并且对制造工厂来说存在严重的安全问题。此外，2-卤代丁酸烷基酯不仅在市场上买不到，而且极其有害，会造成环境和职业问题。
10、在根据第二种方法的方法中，正如在第一种方法的方法中的2-卤代丁酸烷基酯一样，4-卤代丁酸烷基酯和4-卤代丁酰卤化物也是极其有害的，会造成同样的环境和职业问题。此外，l-2-氨基丁酰胺盐酸盐是专门为左乙拉西坦生产的，因此价格昂
11、本专利技术的目的是为了克服左乙拉西坦制备方法中的这些固有缺点，并公开了一种从容易获得的原料制备左乙拉西坦及其中间体的方法。根据本专利技术的方法是简洁的、在一锅合成法中构建了所有必要的结构元素，并且以比现有技术方法少得多的步骤，由商业上和经济上可获得的原料得到左乙拉西坦。
技术实现思路
1、本专利技术公开了具有以下结构式(ii)的新型中间体：
2、
3、其中cr为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、烷基羧酸盐及其混合物；其中碱金属为锂、钠、钾或其混合物；其中碱土金属为镁、钙、钡或其混合物；并且其中烷基是指含有1至12个碳原子的直链、环状或支链烷属基团的c1-c12，优选地，所述烷基为c1-c4。这些中间体可用于制备左乙拉西坦。
4、本专利技术还涉及制备式(ii)中间体的方法，包括丙醛、氰化物源和式h2nch2ch2ch2cr的伯胺的反应，其中cr为氰基、羧酸、羧酰胺、碱金属羧酸盐、碱土金属羧酸盐、羧酸烷基酯及其混合物；其中氰化物源为碱金属氰化物、碱土金属氰化物、锌氰化物或氰化氢；碱金属为锂、钠、钾或其混合物；碱土金属为镁、钙、钡或其混合物。
5、本专利技术进一步涉及多种由式(ii)新型中间体制备左乙拉西坦及其中间体的方法，该方法通过将式(ii)的新型中间体转化为具有以下结构式的左乙拉西坦的关键前体：
6、
7、其中r为氢或c1-c12烷基。
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1.一种制备式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、低级链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式(III)的化合物与酸形成式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的环化反应通过加热进行。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物制备式(I)的左乙拉西坦：
5.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
6.根据权利要求1所述的方法，其中通过在水溶液或水性溶剂中混合丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺来制备式(II)的化合物，
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
9.根据权利要求4所述的方法，其中使用拆分剂将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡
10.一种制备式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法，包括使式(II)的化合物与酸反应：
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其两种或更多种的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
13.根据权利要求10所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(IV)的化合物生产式(I)的左乙拉西坦：
14.根据权利要求10所述的方法，其中通过在水溶液或水性溶剂中混合丙醛、氰化物源和式H2NCH2CH2CH2CR的伯胺来制备式(II)的化合物：
15.根据权利要求10所述的方法，其中通过使下式的化合物
16.根据权利要求10所述的方法，其中通过使下式的化合物
17.根据权利要求13所述的方法，其中使用拆分剂将式(IV)的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(V)的旋光(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述拆分剂选自脱氢枞胺、(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺和D-(-)-苏式-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式(iv)的(rs)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、低级链烷酸、烷基磺酸、芳族磺酸及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式(iii)的化合物与酸形成式(iv)的(rs)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的环化反应通过加热进行。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(iv)的化合物制备式(i)的左乙拉西坦：
5.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法由式(iv)的化合物生产式(i)的左乙拉西坦：
6.根据权利要求1所述的方法，其中通过在水溶液或水性溶剂中混合丙醛、氰化物源和式h2nch2ch2ch2cr的伯胺来制备式(ii)的化合物，
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过使下式的化合物
9.根据权利要求4所述的方法，其中使用拆分剂将式(iv)的(rs)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分成式(v)的旋光(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，所述拆分剂选自脱氢枞胺、(r)-(+)-1-苯乙胺、(s)-(-)-1-苯乙胺和d-(-)-苏式-2-氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡松洲，
申请(专利权)人：维生源知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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