【技术实现步骤摘要】
本申请属于纳米，涉及一种吉西他滨小分子前药、药物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，随着纳米技术的快速发展，纳米递送系统在医学领域的应用极为广泛，得到越来越多研究者的关注，已成为生物医药领域的前沿和热点问题，尤其是在癌症治疗领域表现出巨大的临床应用潜力，主要包括脂质体、聚合物胶束、纳米颗粒、树枝状大分子等。由于肿瘤组织中的结构完整性较差、血管壁间隙较宽且淋巴回流缺失，当合适尺寸的纳米粒进入血液时，可优先通过渗漏的肿瘤血管到肿瘤组织中，与此同时由于淋巴回流减少而滞留在肿瘤组织中。从而增强药物的被动靶向性，降低毒副作用，提高药物生利用度和治疗效果。
2、虽然纳米递送系统以其优异且独特的性质在疾病预防、诊断和治疗方面发挥重要的作用，但是能够临床转化和应用的很少。主要是由于纳米载体种类、比例、形状及粒径大小分布、制备工艺的独特性等，不易实现大规模标准化生产。纳米粒子载药量低，载体材料用量大且没有药效。大量辅料的使用会引起不必要的代谢问题和毒副作用。而基于小分子的纳米药物作为一种新型高效的纳米递送系统越来越受到青睐。一些低分子量的药物或药物衍生物在水溶液中自发组装成稳定的纳米结构，其具有较大的优势，如药物直接形成纳米颗粒，载药量高，同时避免了载体材料的引入造成的毒副作用，制剂质量可控，制备工艺简单，易于大规模工业化生产。
3、此外，对于口服纳米药物而言，由于肠上皮细胞生理屏障严重阻碍了外来物质的吸收，使纳米药物从肠腔侧吸收入血的效率极低，更极大地限制了肿瘤内有效药物递送和临床转化。肠上皮细胞和肿瘤细胞表面通
4、吉西他滨(gem)是1996年美国fda批准的抗代谢类抗肿瘤药物，作为一线抗癌药用于多种实体肿瘤的治疗。吉西他滨结构的4’-nh2极易在肠段、肝脏和血液中存在的胞苷脱氨酶作用下快速脱氨生成无活性代谢产物。因此，其静脉给药后在血液中的半衰期极短必须在高剂量下静脉滴注以维持血药浓度，副作用较大。另一方面，由于吉西他滨在肝肠部位快速失活，膜渗透性较差，导致口服生物利用度极低，目前还没有口服吉西他滨及其类似物的产品上市。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本申请的目的在于提供一种吉西他滨小分子前药、药物及其制备方法和应用，该药物可以提高吉西他滨的口服生物利用度，降低吉西他滨对胃肠道的毒副作用。
2、本申请第一方面提供了一种吉西他滨小分子前药的应用，所述吉西他滨小分子前药具有亲水端和疏水端，所述亲水端为亲水性抗癌核苷小分子吉西他滨，所述疏水端为短链脂肪醇；所述吉西他滨与所述短链脂肪醇通过氨基甲酸酯键共价键连接；所述吉西他滨小分子前药用于制备抗肿瘤的药物，所述肿瘤为核苷转运体过表达的癌症。
3、在一些实施方式中，所述肿瘤包括胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌。
4、在一些实施方式中，所述药物包括口服剂型或胃肠外给药剂型。
5、在一些实施方式中，所述药物包括口服液、注射液、喷雾剂、缓释制剂、胶囊或颗粒剂。
6、本申请第二方面提供了一种吉西他滨小分子前药，具有结构通式ⅰ
7、其中，n为正整数。
8、在一些实施方式中，所述n选自1-7。
9、本申请第三方面提供了一种吉西他滨小分子前药的制备方法，包括：
10、
11、将2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二苯甲酸酯和有机碱溶于有机溶剂a中，加入相应的氯甲酸酯，室温反应，去除所述有机溶剂a，然后加入有机溶剂b以及含碱的水溶液，得到最终产物ⅰ。
12、在一些实施方式中，所述有机溶剂a为乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机溶剂b为甲醇、四氢呋喃或丙酮。
13、本申请第四方面提供了一种吉西他滨小分子纳米药物的制备方法，包括：将如权利要求5或6所述的吉西他滨小分子前药加入至有机溶剂c和水的混合溶液中，搅拌、去除所述有机溶剂c，得到吉西他滨小分子纳米药物。
14、在一些实施方式中，所述吉西他滨小分子纳米药物的粒径小于300nm，电位介于-5mv～-50mv。
15、相比现有技术，本申请的有益效果在于：
16、本申请提供了一种吉西他滨小分子前药、药物及其制备方法和应用，通过将亲水性核苷衍生物吉西他滨的氨基与疏水性短链脂肪醇或脂肪酸通过共价键合而得到前药化合物，其具有两亲性结构可自组装成纳米药物，其外层是由具有核苷转运体靶向能力的亲水性核苷吉西他滨构成，内层是由疏水性短链脂肪醇构成，口服后经cnt3高效入胞，再经ent1高效率地转运至血液循环，提高吉西他滨的口服生物利用度，降低吉西他滨对胃肠道的毒副作用。本申请的纳米药物可以经肿瘤细胞表面高表达核苷转运体ent1介导被肿瘤细胞吸收，实现靶向肿瘤的效果，以减少对正常细胞及组织的毒副作用。因此对肿瘤细胞具有选择性，显著降低了其对正常组织的毒性，同时对肿瘤具有很好的的抑制效果。
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1.一种吉西他滨小分子前药的应用，其特征在于，所述吉西他滨小分子前药具有亲水端和疏水端，所述亲水端为亲水性抗癌核苷小分子吉西他滨，所述疏水端为短链脂肪醇；所述吉西他滨与所述短链脂肪醇通过氨基甲酸酯键共价键连接；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服剂型或胃肠外给药剂型。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服液、注射液、喷雾剂、缓释制剂、胶囊或颗粒剂。
5.一种吉西他滨小分子前药，其特征在于，具有结构通式Ⅰ
6.如权利要求5所述的吉西他滨小分子前药，其特征在于，所述n选自1-7。
7.一种吉西他滨小分子前药的制备方法，其特征在于，包括：
8.如权利要求7所述吉西他滨小分子前药的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机溶剂B为甲醇、四氢呋喃或丙酮。
9.一种吉西他滨小分子纳米药物的制备方法，其特征在于，包括：
10.如
...【技术特征摘要】
1.一种吉西他滨小分子前药的应用，其特征在于，所述吉西他滨小分子前药具有亲水端和疏水端，所述亲水端为亲水性抗癌核苷小分子吉西他滨，所述疏水端为短链脂肪醇；所述吉西他滨与所述短链脂肪醇通过氨基甲酸酯键共价键连接；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服剂型或胃肠外给药剂型。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括口服液、注射液、喷雾剂、缓释制剂、胶囊或颗粒剂。
5.一种吉西他滨小分子前药，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：张金洁，李建波，徐萌，张振伟，张捷柯，陈媛，黄静雯，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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