【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本专利技术涉及son ofsevenless同源物1(sos1)抑制剂与kras g12c抑制剂的治疗有效组合、包含该抑制剂的药物组合物、包含该组合物的试剂盒和其使用方法。
技术介绍
1、kras抑制剂
2、柯尔斯顿大鼠肉瘤(kirsten rat sarcoma)2病毒致癌基因同源物(“kras”)为小gtp酶和ras致癌基因家族的成员。kras充当非活性(gdp结合)状态与活性(gtp结合)状态之间的分子开关循环以将从多个酪氨酸激酶接收的上游蜂窝信号转换成调节包括细胞增殖的广泛多种过程的下游效应子(例如参见alamgeer等人，(2013)《药理学新见(currentopin pharmcol.)》13:394-401)。
3、三十多年前观察到激活的kras在恶性疾病中的作用(例如参见der等人，(1982)《美国国家科学院院刊(proc.natl acad.sci.usa)》79(11):3637-3640)。kras的异常表达占使gtp结合稳定并且引起kras的构成性活化的所有癌症和致癌kras突变的高达20％，并且已经在25％-30％肺腺癌中报告下游信号传导。(例如参见samatar和poulikakos(2014)《自然综述：药物发现(nat rev drug disc)》13(12):928--942doi:10.1038/nrd428)。在kras一级氨基酸序列的密码子12和13处导致错义突变的单核苷酸取代占肺腺癌中的这些kras驱动基因突
4、kras在恶性疾病中的熟知作用和kras在各种肿瘤类型中的这些频繁突变的发现使kras成为制药业的癌症疗法的高度引人注目的目标。尽管三十年的大规模发现努力研发用于治疗癌症的kras抑制剂，但kras抑制剂并不展现足以获得监管批准的安全性和/或功效(例如参见mccormick(2015)《临床癌症研究》21(8):1797-1801)。
5、抑制kras活性的化合物仍为高度期望的并且正在研究中，包括破坏例如鸟嘌呤核苷酸交换因子的效应子的化合物(例如参见sun等人，(2012)《应用化学国际英文版(agnewchem int ed engl.)》51(25):6140-6143doi:10.1002/anie201201358)以及靶向krasg12c的化合物(例如参见ostrem等人，(2013)《自然(nature)》503:548-551)。显然，对于kras抑制剂，尤其包括kras g12c的活化kras突变体抑制剂的研发，仍然存在持续关注和努力。
6、尽管本文所公开的kras g12c抑制剂为kras g12c酶活性的强效抑制剂并且展现抑制具有kras g12c突变的细胞系的活体外增殖的单一药剂活性，但任何既定kras g12c抑制剂的相对效力和/或所观察到的最大效果可能会在kras突变细胞系之间有所不同。关于效力和所观察到的最大效果的范围的一个或多个原因尚未完全理解，但特定细胞系似乎具有不同内在耐受性。因此，需要发展使活体外和活体内kras g12c抑制剂的效力、功效、治疗指数和/或临床益处达到最大的替代性途径。
7、sos1抑制剂
8、ras家族包括v-ki-ras2 kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)、神经母细胞瘤ras病毒癌基因同源物(nras)和哈维鼠肉瘤病毒癌基因(hras)，并在包含癌症的正常和改变状态下严格调节细胞分裂、生长和功能(参见例如simanshu等人，《细胞(cell)》，2017年，170(1)：第17-33页；matikas等人，《血液学和肿瘤学评论(crit rev oncol-hemol)》，2017年，110：第1-12页)。ras蛋白被包含受体酪氨酸激酶(rtk)的上游信号激活，并将信号转导到几个下游信号通路，例如丝裂原活化蛋白激酶(mapk)/细胞外信号调节激酶(erk)通路。由于ras基因或ras通路中其它基因的突变或改变，在癌症中经常观察到ras信号的过度激活。研究抑制ras和ras信号传导的策略，预计将有助于治疗癌症和ras调节的疾病状态。
9、ras蛋白是鸟苷三磷酸酶(gtp酶)，在非活性鸟苷二磷酸(gdp)结合态和活性鸟苷三磷酸(gtp)结合态之间循环。ras蛋白表现出内在的gtp水解和核苷酸交换，这通过外在gtp酶激活蛋白(gap)和鸟嘌呤交换因子(gef)进一步增强。son of sevenless同源物1(sos1)是介导gdp交换为gtp，从而激活ras蛋白的gef。这种通过gap和gef的调节是在正常条件下紧密调节激活和失活的机制。在癌症中经常观察到所有三种ras蛋白中几个残基的突变，这些突变导致ras主要保持激活状态(sanchez-vega等人，《细胞(cell)》，2018年，173：第321-337页；li等人，《自然评论-癌症(nature reviews cancer)》，2018年，18：第767-777页)。密码子12和13处的突变破坏gtp水解和ras蛋白的交换速率。最近的生化分析表明，这些突变蛋白仍然需要核苷酸循环以基于它们的内在gtp酶活性进行激活，并且可能表现出对外在gap和gef的部分敏感度。因此，突变型ras蛋白对上游因子诸如sos1 gef的抑制是敏感的(hillig，2019年；patricelli，2016年；lito，2016年；nichols，2018年)。
10、已在哺乳动物细胞中确定的三个主要ras-gef家族是sos、ras-grf和ras-grp(rojas，2011)。ras-grf和ras-grp分别在中枢神经系统细胞和造血细胞中表达，而sos家族广泛表达，并负责rtk信号转导。sos家族包括sos1和sos2，这些蛋白具有大致70％的序列一致性。由于sos2的快速降解，sos1似乎比sos2更为活跃。小鼠sos2基因敲除是可行的，而sos1基因敲除是胚胎致死的。使用他莫昔芬诱导的sos1基因敲除小鼠模型来研究sos1和sos2在成年小鼠中的作用，并证明sos1基因敲除是可行的，但sos1/2双基因敲除是不可行的(baltanas，2013)，这表明功能冗余，选择性抑制sos1可能有足够的治疗指标来治疗sos1-ras激活的疾病。
11、sos蛋白通过与生长因子受体结合蛋白2(grb2)的相互作用而被补充到磷酸化rtk。向质膜的补充使sos与ras非常接近，并支持sos介导的ras激活。sos蛋白通过促进核苷酸交换的催化结合位点以及通过增加sos催化功能的结合gtp结合的ras家族蛋白的变构位点与ras结合(freedman等人，《美国国家科本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的KRas G12C抑制剂阿达格拉西布，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂选自：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的受试者施用具有以下结构的化合物：
5.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的以下的组合：
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述SOS1抑制剂化合物是BI1701963。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂和所述KRas G12C抑制剂在同一日施用。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂和所述KRas G12C抑制剂在不同的日子施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述KRas G12C抑制剂以最大耐受剂量施用。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂以最
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂和所述KRas G12C抑制剂各自以最大耐受剂量施用。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述KRas G12C抑制剂以低于最大耐受剂量施用。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂以低于最大耐受剂量施用。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂和所述KRas G12C抑制剂各自以低于最大耐受剂量施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中相对于仅用所述KRas G12C抑制剂进行的治疗而言，所述治疗有效量的所述SOS1抑制剂与所述KRas G12C抑制剂的所述组合引起所述受试者的总存活持续时间延长、无恶化存活持续时间延长、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或疾病稳定持续时间延长。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中相对于仅用所述SOS1抑制剂进行的治疗而言，所述治疗有效量的所述SOS1抑制剂与所述KRas G12C抑制剂的所述组合引起所述受试者的总存活持续时间延长、无恶化存活持续时间延长、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或疾病稳定持续时间延长。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的SOS1抑制剂与KRas G12C抑制剂阿达格拉西布的组合，以及药学上可接受的赋形剂。
18.一种用于抑制细胞内的KRas G12C活性的方法，所述方法包括使其中需要抑制KRasG12C活性的细胞与有效量的以下的组合接触：所述KRas G12C抑制剂阿达格拉西布：
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述SOS1抑制剂选自：
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述SOS1抑制剂是
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与具有以下结构的化合物：
22.根据权利要求1至16和18至21中任一项所述的方法，其中所述SOS1抑制剂协同增加癌细胞对所述KRas G12C抑制剂的敏感度。
23.一种用于增加癌细胞对所述KRas G12C抑制剂的所述敏感度的方法，所述方法包括向经历KRas G12C治疗的受试者施用有效量的所述KRas G12C抑制剂阿达格拉西布：
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述SOS抑抑制剂是
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的受试者施用具有以下结构的化合物：
26.根据权利要求1至16或18至25中任一项所述的方法，其中所述组合中的所述KRasG12C抑制剂的所述治疗有效量在约0.01mg/kg/天至100mg/kg/天之间。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述组合中的所述KRas G12C抑制剂的所述治疗有效量在约0.1mg/kg/天至50mg/kg/天之间。
28.根据权利要求1至16或18至27中任一项所述的方法，其中所述组合中的所述SOS1抑制剂的所述治疗有效量在约0.01mg/kg/天至100mg/kg/天之间。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合中的所述SOS1抑制剂的所述治疗有效量在约0.1mg/kg/天至50mg/kg/天之间。
30.根据权利要求1至16和18至29中任一项所述的方法，其中所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的kras g12c抑制剂阿达格拉西布，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述sos1抑制剂选自：
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述sos1抑制剂是
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的受试者施用具有以下结构的化合物：
5.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的以下的组合：
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述sos1抑制剂化合物是bi1701963。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂和所述kras g12c抑制剂在同一日施用。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂和所述kras g12c抑制剂在不同的日子施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂以最大耐受剂量施用。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂以最大耐受剂量施用。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂和所述kras g12c抑制剂各自以最大耐受剂量施用。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述kras g12c抑制剂以低于最大耐受剂量施用。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂以低于最大耐受剂量施用。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂和所述kras g12c抑制剂各自以低于最大耐受剂量施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中相对于仅用所述kras g12c抑制剂进行的治疗而言，所述治疗有效量的所述sos1抑制剂与所述kras g12c抑制剂的所述组合引起所述受试者的总存活持续时间延长、无恶化存活持续时间延长、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或疾病稳定持续时间延长。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中相对于仅用所述sos1抑制剂进行的治疗而言，所述治疗有效量的所述sos1抑制剂与所述kras g12c抑制剂的所述组合引起所述受试者的总存活持续时间延长、无恶化存活持续时间延长、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或疾病稳定持续时间延长。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的sos1抑制剂与kras g12c抑制剂阿达格拉西布的组合，以及药学上可接受的赋形剂。
18.一种用于抑制细胞内的kras g12c活性的方法，所述方法包括使其中需要抑制krasg12c活性的细胞与有效量的以下的组合接触：所述kras g12c抑制剂阿达格拉西布：
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述sos1抑制剂选自：
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述sos1抑制剂是
21.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与具有以下结构的化合物：
22.根据权利要求1至16和18至21中任一项所述的方法，其中所述sos1抑制剂协同增加癌细胞对所述kras g12c抑制剂的敏感度。
23.一种用于增加癌细胞对所述kras g12c抑制剂的所述敏感度的方法，所述方法包括向经历kras g12c治疗的受试者施用有效量的所述kras g12c抑制剂阿达格拉西布：
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述sos抑抑制剂是
25.根据权利要求24所述的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布·哈林，约翰·迈克尔·凯查姆，希尔皮·卡雷，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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