多酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及多酪氨酸激酶抑制剂的晶型。特别地，本专利技术涉及多酪氨酸激酶抑制剂N
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氟
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
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基)噻吩并[3,2
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b]吡啶
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基)氧基)苯基)
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N
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(4
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氟苯基)环丙烷
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1,1
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二甲酰胺的晶型、包含该晶型的药物组合物、制备该晶型的方法，及其使用方法。

技术介绍

[0002]国际公开号WO2009/026717A公开具有多种蛋白酪氨酸激酶的抑制活性的化合物，例如VEGF受体激酶和HGF受体激酶的抑制活性。特别地，公开的N
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氟
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
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基)噻吩并[3,2
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b]吡啶
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基))氧基)苯基)
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N
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氟苯基)环丙烷
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1,1
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二甲酰胺(化合物1)是一种多酪氨酸激酶抑制剂，表现出一系列密切相关的酪氨酸激酶的有效抑制，包括RET、CBL、CHR4q12、DDR和Trk，它们是导致细胞生长、存活和肿瘤进展的信号通路的关键调节剂。
[0003][0004]化合物1在小鼠中的多个人异种移植肿瘤模型中显示肿瘤消退，并且目前在人临床试验中作为单一疗法以及联合治疗多种实体瘤。化合物1目前处于针对患有晚期癌症的患者的1期临床试验中，处于针对患有晚期脂肪肉瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的2期研究中。
[0005]无定形的化合物1的小规模化学合成已在WO2009/026717A的实施例52(化合物147)中公开，然而，为了高质量并且大量地制备化合物1的API，通常将需要化合物1的晶型，从而可以通过重结晶清除工艺杂质。实际上，难以有把握预测特定化合物的哪种晶型将是稳定的、可重复的并适用于药物加工。甚至更难以预测是否会产生具有药物制剂所需物理性质的特定结晶固态形式。
[0006]出于所有上述原因，非常需要生产提供药物组合物的制造改进的化合物1的晶型。本专利技术有利地解决这些需求中的一个或多个。

技术实现思路

[0007]本申请公开通过提供其晶型来解决上述挑战和需要的专利技术。本专利技术的专利技术人出乎意料地发现，对于N
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氟
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
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基)噻吩并[3,2
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b]吡啶
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基)氧基)苯基)
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N'
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氟苯基)环丙烷
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1,1
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二甲酰胺(以下称为化合物1)，获
得单相晶型是非常困难的。在很努力地进行系统的固体形式筛选研究后，本专利技术的专利技术人获得化合物1的几种结晶材料，材料A至L，以及晶型C、D和H。然而，只有三种晶型(晶型C、D和H)以相均匀的形式存在，所有其他形式都由无序的多相组成。最后，本专利技术的专利技术人发现只有晶型D具有适用于药物制剂的优良物理性质，并且可以以高质量和良好的再现性以大规模商业规模生产。
[0008]在本专利技术的第一方面，本文提供的是化合物1的晶型。
[0009]在一个实施方案中，化合物1的晶型指定为晶型C、晶型D和晶型H。
[0010]在一个实施方案中，化合物1的晶型指定为晶型D，其具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
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和17.2
±
0.2
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的
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0011]在一个实施方案中，化合物1的晶型(晶型D)可以是单晶。
[0012]在一个实施方案中，化合物1的晶型指定为晶型C。
[0013]在一个实施方案中，化合物1的晶型指定为晶型H。
[0014]在另一个实施方案中，化合物1的晶型具有基本上如图1A、图2A(1)、图3B、图3C或图3D所示的XRPD图。
[0015]在本专利技术的第二方面，提供用于所述方法中的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物1的晶型，以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，化合物1的晶型选自晶型C、晶型D和晶型H。
[0016]在本专利技术的第三方面，本文提供用于抑制细胞中的多酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使需要抑制多酪氨酸激酶活性的细胞与治疗有效量的化合物1的晶型接触。在一个实施方案中，化合物1的晶型选自晶型C、晶型D和晶型H。
[0017]在本专利技术的第四方面，本文提供治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1的晶型。在一个实施方案中，癌症为多酪氨酸激酶相关癌症。在一个实施方案中，多酪氨酸激酶相关癌症为肺癌，包括小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，化合物1的晶型选自晶型C、晶型D和晶型H。
[0018]在本专利技术的第五方面，本文提供用于制备化合物1的晶型的方法。在一个实施方案中，化合物1的晶型选自晶型C、晶型D和晶型H。
附图说明
[0019]图1A说明根据实施例2A制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0020]图1B说明根据实施例2A制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D)的差示扫描量热法(DSC)曲线。
[0021]图2A：图2A(1)说明根据实施例2B制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D，单晶)的模拟X射线粉末衍射(XRPD)图；图2A(2)说明根据实施例2B制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D)的模拟(单晶)、实验XRPD图的叠加光谱。
[0022]图2B说明根据实施例2B制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D，单晶)的晶体结构。
[0023]图2C说明根据实施例2B制备的化合物1的晶型D(化合物1晶型D，单晶)的晶体包装。
[0024]图3A说明实施例3中化合物1的晶型C、D和H(化合物1晶型C、D和H)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0025]图3B说明实施例3中化合物1的晶型C(化合物1晶型)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的索引溶液。
[0026]图3C说明实施例3中化合物1的晶型D(化合物1晶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.N
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
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基)噻吩并[3,2
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b]吡啶
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基)氧基)苯基)
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氟苯基)环丙烷
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二甲酰胺的晶型。2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型命名为晶型D。3.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
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0.2
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和17.2
±
0.2
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的
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。4.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自7.8
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0.2
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、14.3
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0.2
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、17.2
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0.2
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和21.7
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0.2
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的
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。5.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
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、14.3
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0.2
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、17.2
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0.2
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、21.7
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0.2
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和26.4
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0.2
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的
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。6.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
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、14.3
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0.2
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、16.6
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0.2
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、17.2
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、19.3
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、21.7
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和26.4
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。7.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
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、14.3
±
0.2
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、16.6
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0.2
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、17.2
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、19.3
±
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、21.7
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、23.3
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、26.4
±
0.2
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和28.2
±
0.2
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的
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。8.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有包含具有独立地选自6.50
±
0.2
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、7.8
±
0.2
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、14.3
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0.2
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、16.6
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0.2
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、17.2
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0.2
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、19.3
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0.2
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、21.7
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0.2
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、23.3
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0.2
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、25.7
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0.2
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、26.4
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0.2
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和28.2
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2θ角值的衍射峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。9.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有基本上如图1A所示的XRPD图。10.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D的特征在于通过差示扫描量热法(DSC)具有在约180℃(起始～178℃)处具有峰最大值的吸热。11.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有基本上如图1B所示的DSC热谱图。12.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型D具有基本上如图2A(1)或图3C所示的XRPD图。13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的N
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甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
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氟苯基)环丙烷
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：