SOS1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制无七之子同源物1(Son of sevenless homolog 1，SOS1)活性的化合物。具体地说，本发明专利技术涉及化合物、药物组合物和使用方法，例如使用本发明专利技术的化合物和药物组合物治疗癌症的方法。疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SOS1抑制剂


[0001]本专利技术涉及抑制无七之子同源物1(Son of sevenless homolog 1，SOS1)的GTP介导的核苷酸交换的化合物。具体地说，本专利技术涉及化合物、包括所述化合物的药物组合物及其使用方法。

技术介绍

[0002]Ras家族包括v
‑
Ki
‑
ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神经母细胞瘤Ras病毒癌基因同源物(NRAS)和哈维鼠肉瘤病毒癌基因(HRAS)，并在包含癌症的正常和改变状态下严格调节细胞分裂、生长和功能(参见例如Simanshu等人，《细胞(Cell)》，2017年，170(1)：第17
‑
33页；Matikas等人，《血液学和肿瘤学评论(Crit Rev Oncol
‑
Hemol)》，2017年，110：第1
‑
12页)。RAS蛋白被包含受体酪氨酸激酶(RTK)的上游信号激活，并将信号转导到几个下游信号通路，例如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)通路。由于RAS基因或RAS通路中其它基因的突变或改变，在癌症中经常观察到RAS信号的过度激活。研究抑制RAS和RAS信号传导的策略，预计将有助于治疗癌症和RAS调节的疾病状态。
[0003]RAS蛋白是鸟苷三磷酸酶(GTP酶)，在非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合态和活性鸟苷三磷酸(GTP)结合态之间循环。无七之子同源物1(SOS1)是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，介导GDP与GTP的交换，由此激活RAS蛋白。RAS蛋白通过其内在的GTP酶活性将GTP水解为GDP，GTP酶活性被GTP酶激活蛋白(GAP)大大增强。这种通过GAP和GEF的调节是在正常条件下严格调节激活和失活的机制。在癌症中经常观察到所有三种RAS蛋白中几个残基的突变，这些突变导致RAS主要保持激活状态(Sanchez
‑
Vega等人，《细胞(Cell)》，2018年，173：第321
‑
337页；Li等人，《自然评论
‑
癌症(Nature Reviews Cancer)》，2018年，18：第767
‑
777页)。密码子12和13处的突变是最常见的RAS残基突变，通过阻断GAP蛋白和RAS的相互作用阻止GAP刺激的GTP水解。然而，最近的生化分析表明，这些突变蛋白仍然需要核苷酸循环来激活，这是基于其内在GTP酶活性和/或对外在GTP酶的部分敏感性。因此，突变RAS蛋白对诸如SOS1或SHP2之类的上游因子的抑制很敏感，这是RAS激活所需的另一种上游信号分子(Hillig，2019；Patricelli，2016；Lito，2016；Nichols，2018)。
[0004]已在哺乳动物细胞中确定的三个主要RAS
‑
GEF家族是SOS、RAS
‑
GRF和RAS
‑
GRP(Rojas，2011)。RAS
‑
GRF和RAS
‑
GRP分别在中枢神经系统细胞和造血细胞中表达，而SOS家族广泛表达，并负责RTK信号转导。SOS家族包括SOS1和SOS2，这些蛋白具有大致70％的序列一致性。由于SOS2的快速降解，SOS1似乎比SOS2更为活跃。小鼠SOS2基因敲除是可行的，而SOS1基因敲除是胚胎致死的。使用他莫昔芬诱导的SOS1基因敲除小鼠模型来研究SOS1和SOS2在成年小鼠中的作用，并证明SOS1基因敲除是可行的，但SOS1/2双基因敲除是不可行的(Baltanas，2013)，这表明功能冗余，选择性抑制SOS1可能有足够的治疗指标来治疗SOS1
‑
RAS激活的疾病。
[0005]SOS蛋白通过与生长因子受体结合蛋白2(GRB2)的相互作用而被补充到磷酸化RTK。向质膜的补充使SOS与RAS非常接近，并支持SOS介导的RAS激活。SOS蛋白通过促进核苷
酸交换的结合位点以及通过结合GTP结合的RAS家族蛋白并增加SOS功能的变构位点与RAS结合(Freedman等人，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》，2006年，103(45)：第16692
‑
97页)。与变构位点的结合解除了RAS底物结合位点的空间闭塞，因此是核苷酸交换所必需的。由于关键结构域在激活状态下的相互作用增强，在与变构位点相互作用后，活性构象在催化位点的保留保持在隔离状态。在努南综合征和几种癌症中发现SOS1突变，包含肺腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利氏细胞睾丸肿瘤和皮肤颗粒细胞瘤(参见Denayer,E.等人，《基因染色体与癌症(Genes
‑
Chromes
‑
Cancer)》，2010年，49(3)：第242
‑
52页)。
[0006]GTP酶激活蛋白(GAP)是刺激RAS家族成员低内在GTP酶活性的蛋白，因此将活性GTP结合的RAS蛋白转化为非活性的GDP结合的RAS蛋白(例如，参见Simanshu,D.K.，《细胞(Cell)》，2017年，《人类疾病中的RAS蛋白及其调节因子(Ras Proteins and their Regulators in Human Disease)》)。虽然在癌症中会发生GEF SOS1的激活性改变，但GAP神经纤维蛋白1(NF
‑
1)或神经纤维蛋白2(NF
‑
2)中的失活突变和功能丧失性改变也会发生，从而导致SOS1活性不受抑制，并且通过RAS蛋白的通路下游的活性升高。
[0007]因此，阻断SOS1和Ras家族成员之间相互作用的本专利技术化合物阻止KRas再循环成活性GTP结合形式，因此可为多种癌症，尤其是Ras家族成员相关癌症提供治疗益处。本专利技术化合物作为SOS1
‑
KRas相互作用的抑制剂提供了潜在的治疗益处，该抑制剂可用于通过阻断细胞中的SOS1
‑
KRas相互作用来负调节KRas的活性，以治疗各种形式的癌症，包含Ras相关癌症、SOS1相关癌症和NF1/NF2相关癌症。

技术实现思路

[0008]需要开发新的SOS1抑制剂，该抑制剂能够阻断SOS1和Ras家族成员之间的相互作用，阻止KRas再循环成活性GTP结合形式，因此可为多种癌症提供治疗益处，特别包含Ras相关癌症、SOS1相关癌症和NF1/NF2相关癌症。
[0009]在本专利技术的一个方面，提供了由式(I)表示的化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中：
[0012]R1是氢、羟基、C1
‑
C6烷基、烷氧基、
‑
N(R6)2、
‑
NR6C(O)R6、
‑
C(O)N(R6)2、
‑
SO2烷基、
‑
SO2NR6烷基、环烷基、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢、羟基、C1
‑
C6烷基、烷氧基、
‑
N(R6)2、
‑
NR6C(O)R6、
‑
C(O)N(R6)2、
‑
SO2烷基、
‑
SO2NR6烷基、环烷基、
‑
Q
‑
杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个R2或L
‑
R2取代；每个Q独立地是键、O或NR6；X是N或CR7；每个R2独立地是C1
‑
C3烷基、氧代、羟基、卤素、氰基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、
‑
C(O)N(R6)2、
‑
N(R6)2、
‑
SO2烷基、
‑
NR6C(O)C1
‑
C3烷基、
‑
C(O)环烷基、
‑
C(O)C1
‑
C3烷基、
‑
C(O)杂环基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基、所述杂芳基或所述杂环基各自任选地被一个或多个R
11
取代；R3是氢、C1
‑
C6烷基、烷氧基、
‑
N(R
10
)2、
‑
L
‑
N(R
10
)2、环烷基、卤代烷基或杂环基，其中所述C1
‑
C6烷基、所述环烷基和所述杂环基各自任选地被一个或多个R9取代；Y是键或亚杂芳基；R4是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个R5取代；每个R5独立地是羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基、C1
‑
C3烷基、卤代烷基、卤代烷基
‑
OH、
‑
N(R6)2、
‑
L
‑
N(R6)2或
‑
SO2烷基；L是C1
‑
C3亚烷基；每个R6独立地是氢、C1
‑
C3烷基、卤代烷基或环烷基；R7是氢、氰基、CF3、F或烷氧基；R8是C1
‑
C2烷基或卤代
‑
C1
‑
C2烷基；每个R9独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、烷氧基或C1
‑
C3烷基；每个R
10
独立地是氢、C1
‑
C3烷基或环烷基；每个R
11
独立地是C1
‑
C3烷基、卤素或卤代烷基；且R
12
是氢、卤素或C1
‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CR7。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷氧基或
‑
Q
‑
杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个R2或L
‑
R2取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是
‑
Q
‑
杂环基，并且其中Q是键或
‑
O
‑
，并且所述杂环基是吗啉基、哌嗪基或哌嗪酮。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是
‑
Q
‑
杂环基，并且其中所述杂环基是桥联吗啉基、桥联哌嗪基或桥联哌嗪酮。7.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是
‑
Q
‑
杂环基，并且其中所述杂环基是含有两个或更多个环的螺环系统。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述螺环系统包括各自含有杂原子的两个环。9.根据权利要求7所述的化合物，其中所述螺环系统含有不具有杂原子的环。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个R2或L
‑
R2取代。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述杂芳基是包括非芳香环的双环或三环系统。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述双环或三环系统是5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并吡嗪基、5,6,7,8
‑
四氢咪唑并吡嗪基、2,4,5,6
‑
四氢吡咯并吡唑基、1,2,3,4
‑
四氢苯并[4,5]咪唑并吡嗪基或4,5,6,7
‑
四氢吡唑并吡嗪基。13.根据权利要求3所述的化合物，其中R7是氢。14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是羟基。16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
N(R6)2。17.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
NR6C(O)R6。18.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
C(O)N(R6)2。19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R2取代的环烷基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述环烷基是环丁基、环戊基或环己基，各自任选地被一个或多个R2取代。21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述环丁基、环戊基或所述环己基被一个R2取代，其中R2是C1
‑
C3烷基、烷氧基、卤素、羟基或
‑
N(R6)2。22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R2取代的
‑
Q
‑
杂环基。23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q是键，并且所述杂环基是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N
‑
甲基哌嗪基、哌嗪
‑2‑
酮、1
‑
甲基
‑
哌嗪
‑2‑
酮、二氮杂环庚烷基、6,6
‑
二氟
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基或4
‑
甲基硫代吗啉1,1
‑
二氧化物。24.根据权利要求22所述的化合物，其中Q是键，并且所述杂环基是吡咯烷基或四氢吡喃基，各自任选地被一个或多个R2取代。25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述吡咯烷基或所述四氢吡喃基被一个R2取代，其中R2是C1
‑
C3烷基、烷氧基、羟基或
‑
N(R6)2。26.根据权利要求23所述的化合物，其中Q是键，并且所述杂环基是任选地被一个或多个R2取代的哌嗪基。27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述哌嗪基被一个R2取代，其中R2是杂芳基、
‑
C
(O)环烷基或
‑
C(O)杂环基，其中所述杂芳基或所述
‑
C(O)环烷基或
‑
C(O)杂环基的环烷基或杂环基部分各自任选地被一个或多个R
11
取代。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
‑
C(O)环烷基，其中所述环烷基是被一个R
11
取代的环丙基，其中R
11
是C1
‑
C3烷基。29.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
‑
C(O)环烷基，其中所述环烷基是被一个R
11
取代的环丙基，其中R
11
是卤代烷基。30.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
‑
C(O)杂环基，其中所述杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。31.根据权利要求22所述的化合物，其中Q是键，并且所述杂环基是双环杂环基。32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述双环杂环基是二氮杂双环[3.2.0]庚
‑2‑
基、(1R,5R)
‑
2,6
‑
二氮杂双环[3.2.0]庚
‑2‑
基、二氮杂双环[3.2.0]庚
‑6‑
基、(1R,5R)
‑
2,6
‑
二氮杂双环[3.2.0]庚
‑6‑
基、6,7
‑
二氢吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
5(4H)
‑
基、5,6
‑
二氢咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基、1,3
‑
二甲基
‑
5,6
‑
二氢咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基或(R)
‑2‑
甲基六氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
6(2H)
‑
酮。33.根据权利要求22所述的化合物，其中Q是O，并且所述杂环基是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基。34.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R2取代的芳基。35....

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：