【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
本专利技术涉及可以用于治疗癌症的组合疗法。确切地说，本专利技术涉及含Src同源2(SH2)域的磷酸酶2(SHP-2)抑制剂与KRasG12C抑制剂的治疗有效组合、包含所述抑制剂的药物组合物、包含所述组合物的试剂盒和其使用方法。
技术介绍
柯尔斯顿大鼠肉瘤(KirstenRatSarcoma)2病毒致癌基因同源物(“KRas”)为小GTP酶和Ras致癌基因家族的成员。KRas充当非活性(GDP结合)状态与活性(GTP结合)状态之间的分子开关循环以将从多个酪氨酸激酶接收的上游蜂窝信号转换成调节包括细胞增殖的广泛多种过程的下游效应子(例如参见Alamgeer等人,(2013)《药理学新见(CurrentOpinPharmcol.)》13:394-401)。三十多年前观察到活化KRas在恶性疾病中的作用(例如参见Der等人,(1982)《美国国家科学院院刊(Proc.NatlAcad.Sci.USA)》79(11):3637-3640)。KRas的异常表达占使GTP结合稳定并且引起KRas的构成性活化的所有癌症和致癌KRas突变的高达20％，并且已经在25％-30％肺腺癌中报告下游信号传导。(例如参见Samatar和Poulikakos(2014)《自然综述：药物发现(NatRevDrugDisc)》13(12):928-942doi:10.1038/nrd428)。在KRas一级氨基酸序列的密码子12和13处导致错义突变的单核苷酸取代占肺腺癌中的这些KRas驱动基因突变的约40％，其中G12C颠换为最常见...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的SHP-2抑制剂与式(I)KRAS G12C抑制剂：/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20181205 US 62/775,6281.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的SHP-2抑制剂与式(I)KRASG12C抑制剂：
或其药学上可接受的盐的组合：
其中：
X为4-12元饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环，其中所述饱和或部分饱和的单环任选地被一个或多个R8取代；
Y为键、O、S或NR5；
R1为-C(O)C(RA)C(RB)p或-SO2C(RA)C(RB)p；
R2为氢、烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-Z-NR5R10、杂环基、杂环基烷基、芳香基、杂芳香基或杂芳香基烷基，其中所述Z、杂环基、杂环基烷基、芳香基、杂芳香基和杂芳香基烷基中的每一个可以任选地被一个或多个R9取代；
每个Z为C1-C4亚烷基；
每个R3独立地为C1-C3烷基、氧代基、卤烷基、羟基或卤素；
L为键、-C(O)-或C1-C3亚烷基；
R4为氢、环烷基、杂环基、芳香基、芳烷基或杂芳香基，其中所述环烷基、杂环基、芳香基、芳烷基和杂芳香基中的每一个可以任选地被一个或多个R6、R7或R8取代；
每个R5独立地为氢或C1-C3烷基；
R6为环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基或杂芳香基，其中所述环烷基、杂环基、芳香基或杂芳香基中的每一个可以任选地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、环烷基、烷氧基、卤烷基、氨基、氰基、杂烷基、羟烷基或Q-卤烷基，其中Q为O或S；
R8为氧代基、C1-C3烷基、C2-C4炔基、杂烷基、氰基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2，其中所述C1-C3烷基可以任选地被氰基、卤素、-OR5、-N(R5)2或杂芳香基取代；
每个R9独立地为氢、氧代基、酰基、羟基、羟烷基、氰基、卤素、C1-C6烷基、芳烷基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、烷氧基、二烷基氨基、二烷基酰氨基烷基或二烷基氨基烷基，其中所述C1-C6烷基可以任选地被环烷基取代；
每个R10独立地为氢、酰基、C1-C3烷基、杂烷基或羟烷基；
R11为卤烷基；
RA不存在、为氢、氘、氰基、卤素、C1-C3烷基、卤烷基、杂烷基、-C(O)N(R5)2或羟烷基；
每个RB独立地为氢、氘、氰基、C1-C3烷基、羟烷基、杂烷基、C1-C3烷氧基、卤素、卤烷基、-ZNR5R11、-C(O)N(R5)2、-NHC(O)C1-C3烷基、-CH2NHC(O)C1-C3烷基、杂芳香基、杂芳香基烷基、二烷基氨基烷基或杂环基烷基，其中所述杂环基部分被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基和C1-C3烷基的取代基取代，其中所述杂芳香基或所述杂芳香基烷基的所述杂芳香基部分任选地被一个或多个R7取代；
当为三键时，则RA不存在，RB存在并且p等于一，
或当为双键时，则RA存在，RB存在并且p等于二，或RA、RB和其所连接的碳原子形成任选地被一个或多个R7取代的5-8元部分饱和的环烷基；
m为零或在1与2之间的整数；并且
p为一或二。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1-X为：
其中哌嗪基环任选地被R8取代。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R1为-C(O)C(RA)C(RB)p。
4.根据权利要求3所述的方法，其中为三键并且RA不存在，p为一并且RB为C1-C3烷基、羟烷基或C1-C3烷氧基。
5.根据权利要求3所述的方法，其中为双键并且RA为氢并且RB为氢。
6.根据权利要求3所述的方法，其中为双键并且RA为氢，p为二并且至少一个RB独立地为氘、氰基、卤素、卤烷基、羟烷基、杂烷基、杂芳香基、杂芳香基烷基、-ZNR5R11、-C(O)N(R5)2、-NHC(O)C1-C3烷基或杂环基烷基，其中所述杂环基部分被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基或C1-C3烷基的取代基取代。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为卤素。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为卤烷基。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为-ZNR5R11。
10.根据权利要求9所述的方法，其中Z为亚甲基，R5为甲基并且R11为三氟甲基。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为氰基。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为羟烷基。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为杂烷基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述杂烷基为甲氧基甲基。
15.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为-C(O)N(R5)2，其中每个R5为氢。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为-C(O)N(R5)2，其中每个R5为C1-C3烷基。
17.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为任选地被一个或多个R7取代的杂芳香基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述杂芳香基为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，以上每一个均被一个或多个R7取代。
19.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为任选地被一个或多个R7取代的杂芳香基烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述杂芳香基烷基的所述杂芳香基部分为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，以上每一个均任选地被一个或多个R7取代。
21.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个RB为被一个或多个R7取代的杂环基烷基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述杂环基烷基的所述杂环基部分为氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基哌嗪基或吗啉基，以上每一个均被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基或C1-C3烷基的基团取代。
23.根据权利要求6至22中任一项所述的方法，其中所述双键呈E构型。
24.根据权利要求6至22中任一项所述的方法，其中所述双键呈Z构型。
25.根据权利要求6所述的方法，其中为双键并且p为二，每个RB为氢，并且RA为氘、氰基、卤素、卤烷基、杂烷基、-C(O)N(R5)2或羟烷基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中RA为卤素。
27.根据权利要求25所述的方法，其中RA为卤烷基。
28.根据权利要求25所述的方法，其中RA为氰基。
29.根据权利要求25所述的方法，其中RA为杂烷基。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述杂烷基为甲氧基甲基。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述杂烷基为烷氧基。
32.根据权利要求25所述的方法，其中RA为-C(O)N(R5)2，其中每个R5为氢。
33.根据权利要求25所述的方法，其中RA为羟烷基。
34.根据权利要求2所述的方法，其中为双键并且p为二，一个RB为氢，第二个RB为二烷基氨基烷基，并且RA为卤素。
35.根据权利要求2所述的方法，其中为双键并且p为二，每个RB为氘，并且RA为氘。
36.根据权利要求2所述的方法，其中当为双键并且p为二时，一个RB为氢，并且RA和一个RB以及其所连接的碳原子形成被氧代基取代的5-8元部分饱和的环烷基。
37.根据权利要求2至36中任一项所述的方法，其中Y为O。
38.根据权利要求2至37中任一项所述的方法，其中R2选自由以下组成的组：羟烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-ZNR5R10、杂环基和杂环基烷基，其中所述Z、杂环基或杂环基烷基中的每一个独立地任选地被R9取代。
39.根据权利要求38所述的方法，其中R2为任选地被一个或多个R9取代的杂环基烷基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述杂环基烷基的所述杂环基独立地为氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、四氢吡喃、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、异丙基吡咯烷基、环烷基烷基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、氟吡咯烷基、二氟吡咯烷基、(N-甲基)氟吡咯烷基、(N-甲基)二氟吡咯烷基、甲氧基乙基吡咯烷基、(N-甲基)甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、二甲基氨基吡咯烷基、吗啉基、甲基吗啉基、1,4-氧氮杂环庚烷基、哌啶基、甲基哌啶基酰基哌啶基、氰基哌啶基、环烷基哌啶基、卤哌啶基、二卤哌啶基、氟哌啶基、二氟哌啶基、烷氧基哌啶基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、硫代吗啉基-1,1-二氧化物、3-氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基或氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述(N-甲基)二氟吡咯烷基为3,3-二氟-1-甲基吡咯烷基。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述杂环基为N-甲基吡咯烷基。
43.根据权利要求38所述的方法，其中R2为任选地被一个或多个R9取代的二烷基氨基烷基。
44.根据权利要求2至43中任一项所述的方法，其中R4为任选地被一个或多个R7取代的芳香基。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述芳香基选自由任选地被一个或多个R7取代的苯基和萘基组成的组。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述苯基和所述萘基各自任选地被一个或多个选自由卤素、羟基、C1-C6烷基、卤烷基、Q-卤烷基和烷氧基组成的组的R7取代。
47.根据权利要求46所述的方法，其中R7选自由以下组成的组：卤素、卤烷基、甲基、异丙基、甲氧基、Q-卤烷基、羟基和氰基。
48.根据权利要求2至43中任一项所述的方法，其中R4为杂芳香基。
49.根据权利要求2至43中任一项所述的方法，其中R4为任选地被一个或多个R7取代的芳烷基。
50.根据权利要求2至49中任一项所述的方法，其中m为零。
51.根据权利要求2至50中任一项所述的方法，其中L为键。
52.根据权利要求2至51中任一项所述的方法，其中R8为任选地被-OR5、氰基或杂芳香基取代的杂烷基、C2-C4炔基或C1-C3烷基。
53.根据权利要求52所述的方法，其中R8为任选地被氰基取代的C1-C3烷基。
54.根据权利要求52所述的方法，其中R8为氰基甲基。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中X被一个R8取代。
56.根据权利要求1所述的方法，其中所述KRasG12C抑制剂为：
技术研发人员：詹姆斯·盖尔·克里斯滕森，拉尔斯·丹尼尔·恩斯特龙，彼得·奥尔森，露丝·薇·阿兰达，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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