多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及多重酪胺酸激酶抑制剂的苹果酸盐。特别地，本发明专利技术涉及多重酪胺酸激酶抑制剂(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐、其制备方法及用途


[0001]本文披露了多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐形式。特别地，本文披露了多重酪胺酸激酶抑制剂(S)
‑2‑
羟基琥珀酸N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺的结晶形式、包含该结晶形式的药物组合物、用于制备该结晶形式的方法和该结晶形式的使用方法。

技术介绍

[0002]N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N'
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(化合物1(司曲替尼(sitravatinib))，游离碱)为多重酪胺酸激酶抑制剂，其具有经证实的对一系列紧密相关的酪胺酸激酶(包括RET、CBL、CHR4q12、DDR和Trk)的强效抑制作用，这类酪胺酸激酶为引起细胞生长、存活和肿瘤进展的信号传导途径的重要调节剂。
[0003][0004]化合物1在小鼠中的多种人类异种移植肿瘤模型中引起肿瘤消退，且当前在人类临床试验中以单药疗法和组合形式用于治疗广泛范围的实体瘤。化合物1当前在进行针对晚期癌症、晚期脂肪肉瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期临床试验。
[0005]化合物1游离碱和相应药品在室温下呈现不佳的长期稳定性，因此需要在冷藏条件下存储药物和药品。因此，特别感兴趣的是，鉴别和研发呈现增强的稳定性(特别地在室温下)的固体形式，从而改善化合物1作为候选药物的商业接受性和商业可行性。
[0006]医药工业中还熟知，生物可用性的任何改善皆将对公司具有积极的经济影响且还有利于我们的环境，因为将需要和制造更少量的API。尽管有时形成结晶盐为提高药物的溶解性和溶解速率的可能方式，但盐形成是否将提高或降低生物可用性是不可预测的且仅可通过制造且在动物和人类中测试来发现。
[0007]在实践中，难以预测特定化合物的何种物理形式将为稳定的且适用于医药学处理。甚至更难以预测是否可制备具有医药学配制品所需的化学和物理特性的特定结晶固体状态形式。
[0008]对于医药学应用，为了确保产品的均匀性，需要可良好地控制多形现象的单一固相。化合物1具有大量的可参与旋转异构的碳
‑
碳、碳
‑
氧和碳
‑
氮σ键(总共13个)。在固体状态下，可能存在能量方面类似的旋转异构体之间的广泛多态性或混合物。对于候选药物的研发和商业化而言，通过定义可靠地产生单晶相的稳定、可缩放方法来克服旋转异构现象
为一个关键障碍。
[0009]出于所有前述原因，极需发现可使药物组合物具有以下性质的化合物1的盐的结晶形式：增强的溶解速率、在使用极少或不使用表面活性剂的情况下的足够的生物可用性、在室温下存储期间的可接受的稳定性/存放期和良好的可制造性。本专利技术有利地解决这些需求中的一种或多种。

技术实现思路

[0010]本专利技术通过提供化合物1的盐的稳定结晶形式来解决前述挑战和需要。出于此目的，研究由药学上可接受的盐形成剂(包括柠檬酸、1,2
‑
乙烷二磺酸、盐酸、硫酸、马来酸、L
‑
苹果酸、琥珀酸、L
‑
酒石酸、丙二酸、对甲苯磺酸、对甲苯甲酸和扁桃酸)产生的各种盐且进行感兴趣的所选择的盐的多晶型筛选。确定由这些实验产生的盐易于形成大量固体物质，难以以单晶非溶合相形式获得。
[0011]在广泛实验之后，本专利技术人发现化合物1的苹果酸盐的结晶形式，其具有适用于医药配制品的优良物理和化学特性且可以单多晶型结晶相形式，在具有高质量和良好再现性的情况下以大型商业规模制造。
[0012]在第一方面中，本文披露了N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N'
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(在下文中称为化合物1)的结晶盐，其选自化合物1的苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、1,2
‑
乙烷二磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、对甲苯甲酸盐和扁桃酸盐。在一个实施例中，该盐为药学上可接受的。
[0013]本专利技术人发现极难可再现地制备化合物1的盐(包括L
‑
苹果酸盐、琥珀酸盐或L
‑
酒石酸盐)的结晶形式的单相，且大部分所获得的结晶材料为溶剂化的、处于某种程度的无序状态和/或由多相形式构成。例如，化合物1的L
‑
苹果酸盐可以各种结晶形式或材料存在，其在下文中称为化合物1的苹果酸盐形式A(结晶形式的单相，缩写为苹果酸盐形式A)、苹果酸盐材料B、苹果酸盐材料C、苹果酸盐材料D、苹果酸盐形式E、苹果酸盐材料F、苹果酸盐材料G、苹果酸盐材料H、苹果酸盐材料J、苹果酸盐材料K、苹果酸盐材料L、苹果酸盐材料M、苹果酸盐材料N、苹果酸盐材料O、苹果酸盐材料P、苹果酸盐材料Q。化合物1的L
‑
酒石酸盐还可以各种结晶形式或材料存在，其在下文中称为酒石酸盐形式A、酒石酸盐材料B、酒石酸盐材料C、酒石酸盐材料D、酒石酸盐材料E和酒石酸盐材料F。
[0014]尽管存在化合物1的苹果酸盐和酒石酸盐的许多竞争结晶形式，但发现可大规模地以单晶相形式可再现地制备化合物1的苹果酸盐形式A(缩写为苹果酸盐形式A)和化合物1的酒石酸盐形式A(缩写为酒石酸盐形式A)。
[0015]此外，本专利技术人发现，苹果酸盐形式A与先前披露的游离碱相比显示有利于医药用途的经改善和不可预测的特性，包括增加的长期化学/物理稳定性以及改善的生物可用性。在实践中的化学稳定性的改善实现与由游离碱制备的药品需要低于环境温度的温度相比，由L
‑
苹果酸盐形式A制备的药品的环境温度存储。在临床试验中证明生物可用性的提高，其中当患者给药盐时，实现20％
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结晶形式，其为苹果酸N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
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b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N'
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(1:1)。2.一种结晶形式，其为(S)
‑2‑
羟基琥珀酸N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N'
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(1:1)。3.一种结晶形式，其为(S)
‑2‑
羟基琥珀酸N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(((2
‑
甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)噻吩并[3,2
‑
b]吡啶
‑7‑
基)氧基)苯基)
‑
N'
‑
(4
‑
氟苯基)环丙烷
‑
1,1
‑
二甲酰胺(1:1)，其每摩尔含有0
‑
3.0摩尔H2O。4.如权利要求2或3所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图包含具有在9.4
°
至10.2
°
范围内的
°
2θ角值的衍射峰。5.如权利要求2至4中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图包含具有9.6
±
0.2的
°
2θ角值的衍射峰。6.如权利要求4或5所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图进一步包含具有12.6
±
0.2的
°
2θ角值的衍射峰。7.如权利要求6所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图进一步包含具有独立地选自由以下组成的组的
°
2θ角值的衍射峰：15.3
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
和24.1
±
0.2
°
处的
°
2θ值。8.如权利要求6所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图进一步包含具有独立地选自由以下组成的组的
°
2θ角值的衍射峰：12.0
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
。9.如权利要求6所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图进一步包含具有独立地选自由以下组成的组的
°
2θ角值的衍射峰：6.1
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
和25.4
±
0.2
°
。10.如权利要求6所述的结晶形式，其中该结晶形式的X射线粉末衍射图进一步包含具有独立地选自由以下组成的组的
°
2θ角值的衍射峰：6.1
±
0.2
°
、8.6
±
0.2、12.0
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
。11.如权利要求4至10中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式称为苹果酸盐形式A。12.如权利要求11所述的结晶形式，其中苹果酸盐形式A具有实质上如图1A中所示的XRPD图。13.如权利要求11所述的结晶形式，其中通过差示扫描量热法(DSC)，苹果酸盐形式A的特征在于具有50℃
‑
125℃范围内的宽吸热峰和重叠吸热事件(overlapping endoth...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特丽夏，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：