【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、ccl2/ccr2轴是未成熟骨髓细胞向肿瘤内募集的主要介质。ccl2被恶性细胞过度表达并与细胞外基质(ecm)结合形成趋化梯度。一旦到达肿瘤，髓系来源的抑制性细胞(mdsc)通过分泌/上调抗炎细胞因子/受体，进而抑制抗肿瘤t细胞反应的启动，从而促进原致癌基因环境。这样，mdsc可能会降低甚至削弱任何t细胞活化疗法的功效(meyer等人，2014)。因此，特异性抑制这些未成熟骨髓细胞的募集将提高检查点抑制剂、t细胞双特异性抗体(tcb)或其他癌症免疫疗法(cit)的功效。此外，ccl2还参与促进血管生成、转移和肿瘤生长，提示中和ccl2可能有助于多线抗肿瘤干预。
2、靶向ccl2-而不是其受体-将特异性地抑制不期望的ccl2介导的效应，从而避免可能通过相同的受体(ccr2)但不同的配体(例如ccl7、ccl8、ccl13)信号传导的效应，后者参与其他免疫细胞群的募集，如th1和nk细胞。
3、临床上，ccl2已成为多项研究的优选抗体靶标，该多项研究旨在中和不同炎症性疾病引起的ccl2水平升高，所述炎症性疾病诸如类风湿关节炎(haringman等人，arthritisrheum.2006年8月；54(8):2387-92)、特发性肺纤维化(raghu等人，eur respir j.2015年12月；46(6):1740-50)、糖尿病肾病(menne等人，nephrol dial transplant(2017)32:307-315)和癌症(sandhu等人，cancer chemother
4、ccl2的中和作用似乎在ccl2血清水平升高的患者中更明显，这在乳腺癌(bc)、卵巢癌(ovca)、结直肠癌(crc)、胰腺癌和前列腺癌等多种类型的癌症中都观察到。然而，即使是在这些适应症中没有出现这种血清学但肿瘤高度浸润髓系免疫细胞的患者，由于上述提及的ccl2在肿瘤中的许多作用，也可能从这种新型的治疗中获益。
5、ikawa等人，immunological reviews 270(2016)132–151描述了扫集技术，其中所生成的抗体带有ph依赖性cdr(用于酸性内体中的抗体-抗原解离，从而导致抗原降解)，和具有经优化的等电点(pi)和经增强的与fcγriib的结合(有利于免疫复合物的细胞摄取)的工程化fc分子，以及与新生儿fc受体的中等亲和力，以维持可接受的药代动力学特征。
技术实现思路
1、本专利技术涉及与人ccl2上的两个不同表位结合的某些双特异性抗ccl2抗体、其药物组合物、它们的制造以及作为用于治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病和眼科疾病的药物的用途。
2、本专利技术提供了一种双特异性抗体，其包含与人ccl2上的第一表位(特异性)结合的第一抗原结合位点和与人ccl2上的第二不同的表位(特异性)结合的第二不同的抗原结合位点，
3、其中双特异性抗体包含
4、a)第一多肽链，其包含(从n末端至c末端方向)vh1-ch1-l1-铰链-ch2-ch3-l2-vl1-cl，其中，
5、vh1为第一重链可变结构域并且vl1为第一可变轻链结构域(两者一起形成(缔合在一起以形成)第一抗原结合位点)，
6、ch1为恒定重链结构域1，
7、l1为长度为5个至15个氨基酸(在一个实施例中，长度为5个至10个氨基酸)的多肽接头，
8、铰链为重链铰链区，
9、ch2为恒定重链结构域2，
10、ch3为恒定重链结构域3，
11、l2为长度为5个至15个氨基酸(在一个实施例中，长度为10个至15个氨基酸)的多肽接头，
12、cl为恒定轻链结构域，
13、以及
14、b)第二多肽链，其包含(从n末端至c末端方向)vh2-ch1-l1-铰链-ch2-ch3-l2-vl2-cl，其中，
15、vh2为第二重链可变结构域并且vl2为第二可变轻链结构域(两者一起形成(缔合在一起以形成)第二抗原结合位点)，
16、ch1为恒定重链结构域1，
17、l1为长度为5个至15个氨基酸(在一个实施例中，长度为5个至10个氨基酸)的多肽接头，
18、铰链为重链铰链区，
19、ch2为恒定重链结构域2，
20、ch3为恒定重链结构域3，
21、l2为长度为5个至15个氨基酸(在一个实施例中，长度为10个至15个氨基酸)的多肽接头，
22、cl为恒定轻链结构域，
23、其中
24、a)i)vh1结构域包含seq id no:71的氨基酸序列；
25、并且vl1结构域包含seq id no:75的氨基酸序列；并且
26、ii)vh2结构域包含seq id no:90的氨基酸序列；
27、并且vl2结构域包含seq id no:93的氨基酸序列；
28、或者
29、b)i)vh1结构域包含seq id no:71的氨基酸序列；
30、并且vl1结构域包含seq id no:75的氨基酸序列；并且
31、ii)vh2结构域包含seq id no:91的氨基酸序列；
32、并且vl2结构域包含seq id no:93的氨基酸序列；
33、或者
34、c)i)vh1结构域包含seq id no:71的氨基酸序列；
35、并且vl1结构域包含seq id no:75的氨基酸序列；并且
36、ii)vh2结构域包含seq id no:90的氨基酸序列；
37、并且vl2结构域包含seq id no:94的氨基酸序列；
38、或者
39、d)i)vh1结构域包含seq id no:72的氨基酸序列；
40、并且vl1结构域包含seq id no:75的氨基酸序列；并且
41、ii)vh2结构域包含seq id no:90的氨基酸序列；
42、并且vl2结构域包含seq id no:94的氨基酸序列；
43、或者
44、e)i)vh1结构域包含seq id no:73的氨基酸序列；
45、并且vl1结构域包含seq id no:75的氨基酸序列；并且
46、ii)vh2结构域包含seq id no:90的氨基酸序列；
47、并且vl2结构域包含seq id no:93的氨基酸序列；<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双特异性抗体，其包含与人CCL2上的第一表位(特异性)结合的第一抗原结合位点和与人CCL2上的第二不同的表位(特异性)结合的第二不同的抗原结合位点，
2.根据权利要求1所述的双特异性抗体，其中
3.根据权利要求1所述的双特异性抗体，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗体，其中
5.根据权利要求4所述的双特异性抗体，其中
6.根据权利要求4所述的双特异性抗体，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域CH1、铰链、CH2和CH3属于人IgG同种型，优选地属于人IgG1同种型。
8.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体
9.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中相比于与CCL2的结合，所述双特异性抗体不对选自CCL8、CCL7和CCL13的组的其他CCL同源物有交叉反应性。
10.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以pH依赖性方式与人CCL2结合，并且
11.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中相比于在pH5.8，所述双特异性抗体在pH 7.4以10倍的亲和力与人CCL2结合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域CH1、铰链、CH2和CH3属于人IgG1同种型并且包含以下突变中的一者或多者(Kabat EU编号)
13.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域CH1、铰链、CH2和CH3属于人IgG1同种型并且包含以下突变中的一者或多者(Kabat EU编号)
14.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域CH1、铰链、CH2和CH3属于人IgG1同种型并且包含以下突变中的一者或多者(Kabat EU编号)
15.根据权利要求12至14中任一项所述的双特异性抗体，其中恒定重链结构域CH3包含以下突变(Kabat EU编号)
16.一种核酸，其编码根据前述权利要求中任一项所述的抗体。
17.一种宿主细胞，其包含根据权利要求16所述的核酸。
18.一种生产抗体的方法，所述方法包括培养根据权利要求17所述的宿主细胞以便生产所述抗体。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括从所述宿主细胞回收所述抗体。
20.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体以及药用载体。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体，其用作药物。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体，其用于治疗癌症、或者炎症性或自身免疫性疾病。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体在制造药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述药物用于癌症的治疗。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述药物用于炎症性或自身免疫性疾病的治疗。
26.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体。
27.一种治疗患有炎症性或自身免疫性疾病的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的双特异性抗体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种双特异性抗体，其包含与人ccl2上的第一表位(特异性)结合的第一抗原结合位点和与人ccl2上的第二不同的表位(特异性)结合的第二不同的抗原结合位点，
2.根据权利要求1所述的双特异性抗体，其中
3.根据权利要求1所述的双特异性抗体，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗体，其中
5.根据权利要求4所述的双特异性抗体，其中
6.根据权利要求4所述的双特异性抗体，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域ch1、铰链、ch2和ch3属于人igg同种型，优选地属于人igg1同种型。
8.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体
9.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中相比于与ccl2的结合，所述双特异性抗体不对选自ccl8、ccl7和ccl13的组的其他ccl同源物有交叉反应性。
10.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以ph依赖性方式与人ccl2结合，并且其中相比于在酸性ph，所述第一抗原结合位点和所述第二抗原结合位点两者在中性ph均以较高的亲和力与ccl2结合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗体，其中相比于在ph5.8，所述双特异性抗体在ph 7.4以10倍的亲和力与人ccl2结合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域ch1、铰链、ch2和ch3属于人igg1同种型并且包含以下突变中的一者或多者(kabat eu编号)
13.根据权利要求1至11中任一项所述的双特异性抗体，其中所述恒定重链结构域ch1、铰链、ch2和c...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·乔治斯，J·菲舍尔，L·卡普日克，V·伦扎，J·赛多安德森，C·贝尔蒂内蒂拉帕茨基，M·格茨，S·冯，S·W·颜，W·S·A·何，R·A·林，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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