【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有细胞内递送功能的蛋白降解靶向嵌合体(protac)蛋白和包含该蛋白的药物组合物。
技术介绍
1、蛋白降解靶向嵌合体(protac)是双头分子，其结合到致病蛋白，诱导蛋白酶体降解该蛋白，导致选择性蛋白降解。protac由两个蛋白结合分子组成，一个用于结合e3泛素连接酶，另一个用于结合靶蛋白。通过与两种蛋白结合，protac将靶蛋白递送至e3连接酶，并引起靶蛋白的标记，即泛素化，以随后被蛋白酶体降解。
2、泛素化包括三个步骤：由泛素激活酶(e1)、泛素缀合酶(e2)和泛素连接酶(e3)进行的激活、缀合和连接。作为这种顺序级联的结果，泛素与靶蛋白共价连接。泛素化的蛋白质最终被蛋白酶体降解。
3、protac技术首次报道于2001年(sakamoto et al.,proceedings of thenational academy of sciences of the united states of america.98:8554,2001)。从那时起，该技术已被用于各种药物设计：pvhl、mdm2、beta-trcp1、cereblon和c-iap1。protac药物主要由小分子化合物开发而来。衍生自沙利度胺家族的各种类型的小分子化合物具有能够在结构上同时结合靶蛋白和e3连接酶的优点。这些已知的protac药物是非常有用的，但是需要措施来解决对小分子化合物的低溶解度、由于低的细胞内渗透导致内在蛋白质降解效率降低和安全性的担忧，并且需要克服这些问题的protac药物。
4、因此，
5、在
技术介绍
部分中描述的上述信息仅用于加深对本专利技术的
技术介绍
的理解，并且其不包括形成本专利技术所属领域的普通技术人员已知的现有技术的信息。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供具有高的靶蛋白降解效率和细胞内递送功能的protac蛋白。
2、本专利技术的另一个目的是提供编码protac蛋白的核酸。
3、本专利技术的再另一个目的是提供包括protac蛋白或编码该蛋白的核酸作为活性成分的药物组合物。
4、本专利技术的又另一个目的是提供一种预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予protac蛋白或编码该蛋白的核酸。
5、本专利技术的再另一个目的是提供protac蛋白或编码该蛋白的核酸用于预防或治疗疾病的用途。
6、本专利技术的还另一个目的是提供protac蛋白或编码其的核酸在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
7、为了实现上述目的，本专利技术提供了具有以下化学式1或化学式2的结构的protac蛋白:
8、[化学式1]
9、pep-[l1-(tb-l2-ur)n]m；
10、[化学式2]
11、
12、在化学式1或化学式2中，
13、(i)pep是抗体或抗体片段，或细胞穿透肽，
14、(ii)l1和l2是接头，l1和l2可以彼此相同或不同，并且l1与tb或l2结合，
15、(iii)tb是与靶蛋白结合的结合剂或缀合物，
16、(iv)ur是与泛素连接酶结合的配体，和
17、(iv)n和m各自独立地为1至10的整数。
18、此外，本专利技术提供编码protac蛋白的核酸。
19、此外，本专利技术提供包括protac蛋白或编码该蛋白的核酸作为活性成分的药物组合物。
20、此外，本专利技术提供一种预防或治疗疾病的方法，该方法包括给予protac蛋白或编码该蛋白的核酸。
21、此外，本专利技术提供protac蛋白或编码该蛋白的核酸用于预防或治疗疾病的用途。
22、此外，本专利技术提供protac蛋白或编码其的核酸在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
23、<110> 纳米智能生物医学工程有限公司
24、首尔大学校产学协力团
25、<120> 具有细胞内递送功能的bio protac蛋白和包含该蛋白的药物组合物
26、<130> pf-b2964
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28、<151> 2021-06-11
29、<160> 24
30、<170> kopatentin 3.0
31、<210> 1
32、<211> 485
33、<212> prt
34、<213> 人工序列
35、<220>
36、<223> 嵌合蛋白
37、<400> 1
38、glu val gln leu leu glu ser gly gly gly leu val gln pro gly gly
39、1 5 10 15
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【技术保护点】
1.一种具有以下化学式1或化学式2的结构的PROTAC蛋白:
2.根据权利要求1所述的PROTAC蛋白，其中，所述靶蛋白选自由突变的RAS超家族、激酶、转录因子和磷酸酶组成的组。
3.根据权利要求2所述的PROTAC蛋白，其中，所述RAS超家族选自由KRAS、HRAS和NRAS组成的组。
4.根据权利要求1所述的PROTAC蛋白，其中，所述TB选自由以下组成的组：突变的RAS超家族抑制剂、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、热激蛋白90抑制剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、靶向芳基烃受体的化合物、靶向EGF(上皮生长因子)受体激酶的化合物、靶向FKBP的化合物、靶向雄激素受体的化合物、靶向雌激素受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向HIV蛋白酶的化合物、靶向HIV整合酶的化合物、靶向HCV蛋白酶的化合物、靶向酰基蛋白硫酯酶-l的化合物的化合物和靶向酰基蛋白硫酯酶-2的化合物。
5.根据权利要求1所述的PROTAC蛋白，其中，所述TB是包括选
6.根据权利要求1所述的PROTAC蛋白，其中，所述UR是与E3连接酶结合的配体，所述E3连接酶选自由XIAP、VHL蛋白、IAPs、cereblon和MDM2组成的组。
7.根据权利要求1所述的PROTAC蛋白，其中，所述抗体为与选自由以下组成的组的至少一种多肽结合的抗体或其片段：EGFR、DLL3、EDAR、CLL1、BMPR1B、E16、STEAP1、0772P、MPF、NaPi2b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、B7-H4、HER2、NCA、MDP、IL20Rct、brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD22、CD79a、CXCRS、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、TENB2、PMEL17、TMEFF1、GDNF-Ra1、Ly6E、TMEM46、Ly6G6D、LGR5、RET、LY6K、GPR19、GPR54、ASPHD1、酪氨酸酶、TMEM118、GPR172A、MUC16和CD33。
8.根据权利要求7所述的PROTAC蛋白，其中，所述抗体是单克隆抗体或其变体。
9.根据权利要求8所述的PROTAC蛋白，其中，所述单克隆抗体选自由曲司珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、维布妥昔单抗、吉妥珠单抗、伊组单抗、沙西妥珠单抗、阿仑珠单抗和尼妥组单抗组成的组。
10.一种核酸，其编码根据权利要求1所述的PROTAC蛋白质。
11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至9中任一项所述的PROTAC蛋白或根据权利要求10所述的核酸。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，用于治疗或预防癌症或炎性疾病。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，用于治疗或预防选自由以下组成的组的疾病：癌症、哮喘、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、睫状体疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟缓、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不育症、恩格尔曼综合症、卡纳万氏病、慢性消化系统疾病、恰克-马利-杜斯氏症、囊性纤维化、迪谢内肌营养不良、血色素沉积症、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、常染色体显性多囊性肿瘤(PKD1或PKD2)、普拉德-威利综合征、镰状细胞贫血、泰-萨克斯病、特纳综合征、HIV感染疾病和HCV感染疾病。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述癌症选自由以下组成的组：鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，肝细胞癌，肾细胞癌，膀胱癌，肠癌，乳腺癌，宫颈癌，子宫癌，结肠癌，食道癌，头部癌，肾癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌，白血病，良性和恶性淋巴瘤，良性和恶性黑色素瘤，骨髓增生性疾病，肉瘤，包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肉瘤、肌瘤、神经上皮肉瘤、滑膜肉瘤、神经肉瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤，睾丸癌，甲状腺癌，癌肉瘤，霍奇金病，维尔姆斯瘤和畸胎癌。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述炎性疾病选自由关节炎、自身免疫性疾病、帕金森病、痴呆、肝炎和病毒感染组成的组。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有以下化学式1或化学式2的结构的protac蛋白:
2.根据权利要求1所述的protac蛋白，其中，所述靶蛋白选自由突变的ras超家族、激酶、转录因子和磷酸酶组成的组。
3.根据权利要求2所述的protac蛋白，其中，所述ras超家族选自由kras、hras和nras组成的组。
4.根据权利要求1所述的protac蛋白，其中，所述tb选自由以下组成的组：突变的ras超家族抑制剂、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、热激蛋白90抑制剂、mdm2抑制剂、hdac抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物、靶向人bet含溴结构域蛋白的化合物、靶向芳基烃受体的化合物、靶向egf(上皮生长因子)受体激酶的化合物、靶向fkbp的化合物、靶向雄激素受体的化合物、靶向雌激素受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向hiv蛋白酶的化合物、靶向hiv整合酶的化合物、靶向hcv蛋白酶的化合物、靶向酰基蛋白硫酯酶-l的化合物的化合物和靶向酰基蛋白硫酯酶-2的化合物。
5.根据权利要求1所述的protac蛋白，其中，所述tb是包括选自seqid no:7至seq idno:14中的任一氨基酸的肽。
6.根据权利要求1所述的protac蛋白，其中，所述ur是与e3连接酶结合的配体，所述e3连接酶选自由xiap、vhl蛋白、iaps、cereblon和mdm2组成的组。
7.根据权利要求1所述的protac蛋白，其中，所述抗体为与选自由以下组成的组的至少一种多肽结合的抗体或其片段：egfr、dll3、edar、cll1、bmpr1b、e16、steap1、0772p、mpf、napi2b、sema 5b、psca hlg、etbr、msg783、steap2、trpm4、cripto、cd21、cd79b、fcrh2、b7-h4、her2、nca、mdp、il20rct、brevican、ephb2r、aslg659、psca、geda、baff-r、cd22、cd79a、cxcrs、hla-dob、p2x5、cd72、ly64、fcrh1、irta2、tenb2、pmel17、tmeff1、gdnf-ra1、ly6e、tmem46、ly6g6d、lgr5、ret、ly6k、gpr19、gpr54、asphd1、酪氨酸酶、tmem118、gpr172a、muc16和cd33。
8.根据权利要求7...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴玧贞，郑钟平，李周娟，尹国进，
申请(专利权)人：纳米智能生物医学工程有限公司，
类型：发明
国别省市：
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