【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射性药物领域。特别地，放射性药物能够选择性地结合前列腺特异性膜抗原(psma)，并且可以用于伴随psma(过度)表达的癌症类型的诊断和治疗。本文描述的psma放射性药物的特征在于与本领域已知的psma放射性药物相比具有许多优点。
技术介绍
1、2018年，全球登记的前列腺癌新病例超过100万例，使该疾病成为全球成年男性第二常见的恶性肿瘤(rawla,world j oncol,2019)。前列腺癌的发病率和死亡率都与年龄增长有关，平均诊断年龄为约66岁。尽管可以观察到显著的地区差异，但前列腺癌的全球死亡率约占男性中癌症导致的所有死亡人数的3.8％(jemal等人,ca cancer j clin,2018)。鉴于前列腺癌进展的第一阶段通常无症状，区域发病率与采用筛查活动、平均预期寿命增加以及影响肥胖、缺乏运动和饮食因素的生活方式西方化密切相关(baade等人,mol nutrfood res,2009)。因此，预计到2040年，发病率将继续上升(ferlay等人,cancer today,iarc cancerbase,2018)。
2、医学和健康科学领域的不断进步正在发掘新的诊断标记物和治疗靶点以对抗疾病。在前列腺癌的上下文中特别感兴趣的标记物是酶谷氨酸羧肽酶ii，在本领域中通常称为前列腺特异性膜抗原(psma)。psma在所有类型的前列腺组织中持续表达，在前列腺癌组织中高度过表达，并且已经证明psma表达水平与雄激素非依赖性、转移和疾病进展直接相关(santoni等人,j biol regul h
3、鉴于此，任何有助于诊断和/或改善前列腺癌治疗的方法对于识别患病男性和/或降低被诊断患有前列腺癌的男性的死亡率都是有价值的资产。
技术实现思路
1、通过广泛的研究和实验，本专利技术人已经确定了与已知psma放射性药物相比具有改进性质的新型psma放射性药物或放射治疗诊断学(放射治疗学或放射诊断学)。本文描述的放射性药物，包括但不限于锝-99m(99mtc)标记的显像剂和铼-188(188re)标记的治疗剂/治疗诊断剂，其特征在于连接区和/或螯合剂的结构修饰，并具有改进的药代动力学性质，同时保持与分子的稳定188re/99mtc配位。药效团具有三个羧基，它们能够与psma的各自侧链相互作用，并且作为活性中心中锌络合的一部分的氧。除了这些强制性相互作用之外，与引线结构99mtc-edda-hynic-ipsma(tlx-598/[99mtc]tc-tlx-598-参考wo 2017/222362)相比，专利技术人能够优化连接区中的亲脂性相互作用。此外，本专利技术人用n-末端巯基乙酰基三肽代替hynic螯合剂，n-末端巯基乙酰基三肽(也)能够配位锝-99m和铼-188(以所谓的“氧代核”tc(v)o/re(v)o的形式，配位到三个酰胺键和去质子化的硫；参考)。相反，这种类型的配位不需要应用稳定的共配体(例如edda)，因此代表了基础化学的简化。此外，本文描述的改性放射性药物显示出良好的细胞摄取率和肾脏清除率。因此，例举的99mtc和188re放射性药物分别提供了用于psma阳性肿瘤的平面成像和放射性核素治疗的改进的放射性药物分子。
2、因此，本专利技术提供了以下方面：
3、方面1.本专利技术的第一方面提供了式(i)化合物或其立体异构体或互变异构体形式的标记前体，
4、
5、其中，
6、r1选自氢、-c(o)r11、-c(o)2r12、-c(o)nr12r13、-sr10、c1-6烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、杂环基c1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中所述c1-6烷基、芳基c1-6烷基、杂芳基c1-6烷基、杂环基c1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其可以是未取代的或被一个或多个z1取代；
7、l1为其中*代表l1与羰基键合；且**代表l1与a1键合；
8、a1为其中*代表a1与l1键合；且**代表a1与a2键合；并且其中，
9、n为选自1、2、3、4或5的整数；
10、r2选自羟基c1-6烷基、c1-6烷基nhr3 c1-6烷基c(o)oh、c1-6烷基nhc(nh)nh2、氢、c1-6烷基、c2-6烯基、氨基c1-6烷基、巯基c1-6烷基、c1-6烷硫基c1-6亚烷基、芳基c1-6烷基、-ch(oh)ch3、-c(o)oh、c1-6烷基(co2h)2、-so3h、c1-6烷基杂芳基、c1-6烷基seh、c1-6烷基s(o)ch3、c1-6烷基s(ch3)2+、c1-6烷基nhc(o)杂环和c1-6烷基c(o)nh2；
11、r3为h或-c(o)(ch2)sh；
12、a2选自：其中*代表a2与a1键合；且**代表a2与a3键合；或者其中a2不存在；并且其中，
13、m为选自1、2、3、4或5的整数；
14、r4选自羟基c1-6烷基、c1-6烷基nhr5、c1-6烷基c(o)oh、c1-6烷基nhc(nh)nh2、氢、c1-6烷基、c2-6烯基、氨基c1-6烷基、巯基c1-6烷基、c1-6烷硫基c1-6亚烷基、芳基c1-6烷基、-ch(oh)ch3、-c(o)oh、c1-6烷基(co2h)2、-so3h、c1-6烷基杂芳基、c1-6烷基seh、c1-6烷基s(o)ch3、c1-6烷基s(ch3)2+、c1-6烷基nhc(o)杂环和c1-6烷基c(o)n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IA)，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，具有式(IB)，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的溶剂化物、水合物、盐或前药。
7.一种金属络合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物和元素周期表第VII族的元素。
8.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为放射性核素。
9.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为99mTc或188Re或186Re。
10.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求7至9所述的金属络合物。
11.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求9所述的药物组合物，用作药物的用途。
12.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8
13.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用作肿瘤细的胞体内成像中使用的放射诊断剂的用途。
14.根据权利要求12或13所述用于用途的金属络合物或药物组合物，其中癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用于用途的金属络合物或药物组合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
16.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用于治疗性用途的放射性核素为188Re或186Re。
18.一种在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌症细胞或体内诊断癌症的方法，包括向患者施用适量的根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物，以及使用体内放射性成像方法使所述金属络合物可视化。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述成像方法为正电子发射断层扫描(PET)、PET计算机断层扫描(PET-CT)或单光子发射断层扫描(SPECT)。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中用于成像的放射性核素为99mTc。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述癌症是PSMA表达的癌症或肿瘤，更优选地其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
22.一种放射性标记试剂盒，包括：
23.根据权利要求22所述的放射性标记试剂盒，还包含以下中的任一项或多项：
24.一种放射性标记根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，包括以下步骤：
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述缓冲体系选自由磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、甲酸盐缓冲液和HEPES缓冲液组成的组，更优选为磷酸盐缓冲液，甚至更优选为磷酸钠缓冲液。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中当使用的所述放射性核素是99mTc时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的高锝酸盐以盐水从钼-99(99Mo/99Tc)发生器洗脱到混合物中。
27.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中当使用的所述放射性核素是188Re时，将所述前体和缓冲液混合，并将适量的铼以盐水从钨-188(188W/188Re)发生器洗脱到混合物中。
28.根据权利要求24至25中任一项所述的方法，其中当使用的所述放射性核素为186Re时，将所述前体和缓冲液混合，并且由回旋加速器或反应器产生适量的铼-186并将添加到混合物中。
29.根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，在方面的优选实施方式中，用于治疗性用途的放射性核素是188Re或186Re。
30.根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌细胞或体内诊断癌症的药物中的用途，优选的成像方法包括：正电子发射断层扫描(PET)、PET计算...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物或其立体异构体或互变异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(ia)，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，具有式(ib)，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的溶剂化物、水合物、盐或前药。
7.一种金属络合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)化合物和元素周期表第vii族的元素。
8.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为放射性核素。
9.根据权利要求7所述的金属络合物，其中所述元素为99mtc或188re或186re。
10.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求7至9所述的金属络合物。
11.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求9所述的药物组合物，用作药物的用途。
12.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症的用途。
13.根据权利要求7至10所述的金属络合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用作肿瘤细的胞体内成像中使用的放射诊断剂的用途。
14.根据权利要求12或13所述用于用途的金属络合物或药物组合物，其中癌症是psma表达的癌症或肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用于用途的金属络合物或药物组合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：常规肾细胞癌症、膀胱移行细胞癌、非小细胞肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、前列腺癌、和乳腺癌，优选为前列腺癌。
16.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用于治疗性用途的放射性核素为188re或186re。
18.一种在受试者中体内成像或检测肿瘤或癌症细胞或体内诊断癌症的方法，包括向患者施用适量的根据权利要求7至9中任一项所述的金属络合物或根据权利要求10所述的药物组合物，以及使用体内放射性成像方法使所述金属络合物可视化。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述成像方法为正电子发射断层扫描(pet)、pet计算机断层扫描(pet-ct)或单光子发射断层扫描(spect)。
【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·吉塞尔，延斯·卡迪纳勒，克莱门斯·克拉托奇维尔，乌韦·哈伯科恩，
申请(专利权)人：泰利克斯制药创新私人有限公司，
类型：发明
国别省市：
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