肽用于抑制多种疾病生物标志物的功能和表达的新用途制造技术

本发明专利技术涉及肽用于抑制多种疾病生物标志物的功能和表达的新用途，更具体地，涉及用于治疗或预防炎症、代谢性疾病或纤维化疾病的药物组合物，所述组合物包含由选自以下组中的任一氨基酸序列所示的肽作为活性成分：SEQ ID NO:1至8，并且对于与炎症、代谢性疾病或纤维化疾病相关的生物标志物的组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)、GDF15和ATF3而言，所述肽具有抑制HDAC5磷酸化、抑制GDF15蛋白表达和抑制ATF3蛋白表达的功能。根据本发明专利技术，所述肽能够通过抑制HDAC磷酸化、抑制GDF15蛋白表达和抑制ATF3蛋白表达来三重阻断与炎症、代谢性疾病或纤维化疾病相关的生物标志物，因此可以减少炎性细胞因子的产生，并且因此所述肽对于预防和治疗炎性、代谢性或纤维化疾病是有效的。代谢性或纤维化疾病是有效的。代谢性或纤维化疾病是有效的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽用于抑制多种疾病生物标志物的功能和表达的新用途


[0001]本专利技术涉及肽用于抑制多种疾病生物标志物的功能和表达的新用途，更具体地，涉及用于治疗或预防炎症、代谢性疾病或纤维化疾病的药物组合物，所述组合物包含由选自以下组中的任一氨基酸序列所示的肽作为活性成分：SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:8，并且具有抑制HDAC5蛋白磷酸化、抑制GDF15蛋白表达和/或抑制ATF3蛋白表达的功能，其中对于HDAC5、GDF15和ATF3，其为炎性和代谢疾病生物标志物。

技术介绍

[0002]包括肥胖和2型糖尿病在内的代谢性疾病的发病率不仅在韩国，而且在全世界都在迅速增加，并且已知这些代谢性疾病与慢性炎症反应相关(Nature,2017,542,177)。这种现象已在全身以及各个组织中观察到。特别是，肥胖表现出慢性低水平的炎症，这是由脂肪组织中炎性细胞的积累和变化引起和调节的。慢性脂肪组织炎症引起脂肪细胞的胰岛素抵抗，抑制脂肪组织积累过剩能量的能力。
[0003]另外，酒精性脂肪肝在韩国很常见，是由饮酒促进肝脏脂肪合成导致的能量代谢异常引起的，并且根据饮酒水平可发展为肝炎或肝硬化。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与饮酒无关，是由肥胖、糖尿病和脂质代谢异常引起的体内尤其是肝细胞中脂肪(大于5％)堆积引起的疾病，并且是指广泛的疾病，包括单纯的脂肪积累、脂肪变性、显示肝细胞炎症的非酒精性脂肪肝炎(NASH)、晚期纤维化和肝硬化。
[0004]目前对酒精性或非酒精性脂肪肝患者的治疗分为两类。第一类，通过校正危险因素来治疗和改善脂肪肝的药物包括肥胖症药物(奥利司他(orlistat))、胰岛素抵抗药物(二甲双胍(metformin)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))、高脂血症药物(氯贝特(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、苯扎贝特(bezafibrate)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))等。第二类，用于恢复已经受损的肝细胞和肝功能的药物，不依赖于脂肪肝的危险因素的校正，包括肝细胞保护剂(熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)和牛磺酸(taurine))、抗氧化剂(维生素E)和营养支持剂(凝集素(lectin)、甜菜碱(betaine)、N
‑
乙酰半胱氨酸(N
‑
acetylcysteine))等，但是其治疗效果不令人满意。
[0005]与此同时，真核生物的染色体DNA包裹在称为“组蛋白”的中心蛋白质周围，然后凝缩成称为“核小体(nucleosome)”的基本结构。另外，许多核小体聚集形成染色质结构。这种染色质结构的构成与组蛋白翻译后修饰密切相关，已知的翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素蛋白化等。其中，组蛋白的乙酰化与脱乙酰化之间的平衡在基因表达中起着非常重要的作用，组蛋白的乙酰化受到组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的可逆调控。当HDAC被抑制时，组蛋白的乙酰化被HAT促进，基因从组蛋白中释放出来，并且基因开始表达。已知HDAC参与各种生物过程，诸如免疫反应、细胞周期、分化和死亡。其中，HDAC5属于第II类HDAC(HDAC 4
‑
7、9、10)，第II类HDAC具有组织选择性，并通过使细胞内信号传导蛋白p53、NF
‑
κB、p65、c
‑
jun转录因子和JAK/STAT的基因脱乙酰化来调节转录，这些细胞内
信号传导蛋白是参与产生各种炎性细胞因子的重要介质(Gene.2005；363:15
‑
23)。
[0006]HDAC5通常与炎性细胞因子基因的核小体结合，但当暴露于炎性因子诸如脂多糖和TNF
‑
α时，HDAC5被磷酸化，然后与蛋白伴侣14
‑3‑
3结合。这些结合产物从细胞核转移到细胞质。随后，随着组蛋白乙酰化，DNA结构被释放，介质(mediators)诸如NF
‑
kB与炎症诱导细胞因子的基因结合，结果是基因开始表达。因此，当HDCA5的磷酸化被抑制，使得HDCA5能够存在于细胞核中时，炎性细胞因子不能表达，因此不会发生炎症反应。
[0007]已经开发了HDAC抑制剂，包括丁酸，其具有使细胞周期停滞、以及使转化细胞(transformed cells)的正常化(normalization)和分化的功能(J.Biol.Chem.,1979,254,1716
‑
1723)、tricostatin A，其为具有细胞周期停滞和形态分化(morphological differentiation)功能的微生物的代谢产物Cancer Res.,1987,47,3688
‑
3691,Exp.Cell Res.,1988,177,122
‑
131,J.Biol.Chem.,1990,265,17174
‑
17179)、曲霉毒素(trapoxin),其为对细胞增殖有抑制作用的微生物的代谢产物(J.Antibiotics,1990,43,1524
‑
1534,J.Biol.Chem.,1993,268,22429
‑
22435)等。已经开发了抗癌剂，诸如伏立诺他(vorinostat，SAHA)、罗米司汀(romidepsin，FK228)和帕诺司他(panobinostat，LBH
‑
589)。然而，这些基于低分子量合成物质的HDAC抑制剂不可逆地结合到HDAC的活性位点，并完全抑制酶的活性，从而导致意想不到的副作用。因此，目前急需比常规基于低分子量合成物质的HDAC抑制剂具有更少副作用并且机理与其不同的HDAC抑制剂。
[0008]ATF3(激活转录因子3)蛋白是哺乳动物激活转录因子/转录因子的cAMP应答元件结合(CREB)蛋白的组分。已知ATF3基因由参与癌症发展的各种因子产生的各种信号表达，并参与细胞内应激反应的复杂过程。
[0009]ATF3蛋白作为已知靶基因的激活剂或阻遏物，迄今为止文献中已知的ATF3的潜在靶基因有20多个，ATF3的已知潜在靶基因包括AdipoR1、AdipoR2、bNIP3、Cdc25A、CCL2、CCL4、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、FN
‑
1、GLUT4、HIF
‑
2α、IFN
‑
γ、IL
‑
1β、TWIST1、p53、p73、PDX
‑
1、脂联素(adiponectin)等。
[0010]另外，在包括成纤维细胞和上皮细胞以及在诸如巨噬细胞、肥大细胞、T细胞和树突细胞等的免疫细胞在内的大多数细胞中，各种途径诸如NF
‑
κB、JNK Erk、p38和PKC诱导ATF3，并且诱导的ATF3通过调节各种基因的转录本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防炎性、代谢性或纤维化疾病的药物组合物，其包含由选自以下组中的任一氨基酸序列所示的肽作为活性成分：SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:8。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疾病由HDAC5蛋白的过度磷酸化、GDF15蛋白的过表达和/或ATF3蛋白的过表达引起。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽抑制HDAC5蛋白的磷酸化、GDF15蛋白的表达和/或ATF3蛋白的表达。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢性疾病为选自以下组中的至少一种：关节炎、遗传性过敏、炎性结肠炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、肝炎、脂肪肝和肥胖症。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述肝炎为由糖尿病和/或肥胖引起的非酒精性脂肪性肝炎。6.根据权利要求1所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴玧贞，郑钟平，李周娟，
申请(专利权)人：纳米智能生物医学工程有限公司，
类型：发明
国别省市：