由于异位骨化的副作用减少而具有增强的治疗效果的骨形态发生蛋白-9和骨形态发生蛋白-10变体以及包含所述变体的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及BMP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由于异位骨化的副作用减少而具有增强的治疗效果的骨形态发生蛋白
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9和骨形态发生蛋白
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10变体以及包含所述变体的药物组合物


[0001]本专利技术涉及BMP
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9变体及其衍生物，更具体地涉及这样的BMP
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9变体及其衍生物，其中在治疗包括肿瘤、心血管疾病、纤维化疾病和代谢性疾病在内的各种疾病、障碍和病症方面异位骨化的副作用减少并且治疗效果增强。

技术介绍

[0002]BMP
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9与独特的受体结合，而不是与常规已知的BMP受体结合，并且由于其在多种细胞内过程中的不同作用而与其他类型的BMP区分开来。例如，BMP
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9在肝脏中产生，并且能够抑制脂质代谢，控制肝葡萄糖产生，调节心血管系统中内皮细胞的生长和迁移，并抑制心肌细胞纤维化。特别地，在心血管系统中，BMP
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9与BMP
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10一起与内皮ALK
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1受体BMPR
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II和内皮联蛋白结合，因此参与血管稳态和血压调节。在许多文献中，已经报道，当将BMP
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9和BMP
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10应用于由相应受体缺失引起的肺动脉高压或心肌纤维化时，症状得到缓解，表明BMP
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9作为治疗材料有高实用性。此外，BMP
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9是一种强大的BMP，这样的BMP可以根据肿瘤的类型诱导前列腺癌细胞的死亡，并且可以调节骨组织中的成骨分化。另外，已知BMP
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9具有作为新的抗糖尿病或抗肥胖治疗靶标的高潜力，因为它在改善胰岛素敏感性方面是有效的。
[0003]因此，为了开发靶向包括BMP
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9在内的生长因子的新治疗剂，已经尝试通过取代、引入和去除野生型生长因子的一些氨基酸以产生突变来增加生长因子的生物活性(WO2010/065439)。然而，与直接使用包括BMP
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9在内的生长因子作为生物治疗剂相关的问题在于同时表达异位骨化和畸形生长因子作用。这是由于包括BMP
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9在内的生长因子的受体的复杂性，并且仍然很少有缓解与异位骨化有关的副作用的案例。BMP
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9和BMP
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10的受体主要存在于血管内皮细胞中，并且已知它们在充当Alk
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1和BMPR
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II的配体的同时参与血管功能调节。具体地，BMPR
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II与ALK
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1形成复合物，并且选择性地与BMP
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9或BMP
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10反应。因此，在受体缺失或者BMP
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9或BMP
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10有缺陷的情况下，最常见的疾病是肺动脉高压和心肌纤维化。特别地，BMP
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9直接作用于内皮细胞以增强血管内壁的完整性，从而增加血管稳定性，因而抑制血管细胞死亡或血管生成。此外，与其他类型的BMP(如BMP
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2、BMP
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4、BMP
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6等)不同，已知BMP
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9即使在不引起骨化的低浓度下也可促进内皮细胞活性。然而，BMP
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9也可能在高浓度下诱导异位骨化，因此，在实际临床实践中需要应用异位骨化功能得到控制的变体。
[0004]另外，已经指出，由于生长因子的特性，野生型的非常短的体内半衰期使得难易作为治疗剂商业化(Kharitonenkov A.等人,Journal of Clinical Investigation,115:1627
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1635,2005)。BMP
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9的体内半衰期较短，在小鼠中为10分钟至1小时且在猴中为1.5小时至2小时，并且如果将其开发为治疗剂，则它具有必须每天施用的缺点。迄今为止，已经报道了各种增加重组蛋白的体内半衰期的技术。有这样一个例子，其中蛋白质与作为聚合物材料的聚乙二醇(PEG)连接，使得其分子量增加，从而抑制肾排泄，最终增加体内停留时间
(WO 2012/066075)。还有这样一个例子，其中通过将与人白蛋白结合的脂肪酸与生长因子分子融合来增加半衰期(WO 2012/010553)。此外，有通过合成与单独的人生长因子受体或和β
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Klotho的复合物特异性结合的激动性抗体来在展现出与生长因子的作用机制相同的药理活性的同时增加半衰期的例子(WO 2012/170438)。另外，有这样一个例子，其中通过合成长效融合蛋白来增加半衰期，在所述长效融合蛋白中免疫球蛋白IgG的Fc与生长因子分子连接(WO 2013/188181)。
[0005]因此，诸位专利技术人在研究基于BMP9的治疗性变体蛋白以抑制异位骨化并延长作用时间方面做出了巨大努力，因此确定一些变体可以抑制异位骨化并具有增加的体内半衰期，从而达到本专利技术的目的。
[0006]本背景部分中所述的信息仅用于提高对本专利技术的背景的理解，并不应被解释为包括形成本专利技术所属领域的普通技术人员已经知晓的相关技术的信息。
[0007]现有技术
[0008]专利文献
[0009](专利文件1)WO 2010/065439
[0010](专利文件2)WO 2012/066075
[0011](专利文件3)WO 2012/010553
[0012](专利文件4)WO 2012/170438
[0013](专利文件5)WO 2013/188181
[0014]非专利文献
[0015](非专利文件1)Kharitonenkov A.等人,Journal of Clinical Investigation,115:1627
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1635,2005

技术实现思路

[0016]本专利技术的一个目的在于提供异位骨化的副作用减少的骨形态发生蛋白
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9(BMP
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9)及其融合物。
[0017]本专利技术的另一个目的在于提供所述骨形态发生蛋白
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9(BMP
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9)变体及其融合物的各种治疗用途。
[0018]本专利技术的仍另一个目的在于提供用于预防或治疗肿瘤、炎性疾病、代谢性疾病或自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含所述BMP
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9变体或其融合物。
[0019]本专利技术的又另一个目的在于提供预防或治疗肿瘤、炎性疾病、代谢性疾病或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括施用所述BMP
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9变体或其融合物。
[0020]本专利技术的仍又另一个目的在于提供所述BMP
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9变体及其融合物用于预防或治疗肿瘤、炎性疾病、代谢性疾病或自身免疫性疾病的用途。
[0021]本专利技术的甚至又另一个目的在于提供所述BMP
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9变体及其融合物用于制造用以治疗肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种骨形态发生蛋白
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9(BMP
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9)变体，所述BMP
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9变体由选自SEQ ID NO:2至29的任何一个氨基酸序列表示。2.一种BMP
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9变体
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Fc融合蛋白，其中免疫球蛋白的Fc片段与根据权利要求1所述的BMP
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9变体连接。3.根据权利要求2所述的BMP
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9变体
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Fc融合蛋白，其中所述免疫球蛋白的Fc片段由SEQ ID NO:30的氨基酸序列表示。4.根据权利要求2所述的BMP
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9变体
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Fc融合蛋白，其中所述BMP
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9变体和所述免疫球蛋白的Fc片段经由接头彼此连接。5.根据权利要求4所述的BMP
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9变体
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Fc融合蛋白，其中所述接头由SEQ ID NO:31的氨基酸序列表示。6.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的BMP
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9变体或根据权利要求2至5中任一项所述的BMP
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9变体
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Fc融合蛋白作为活性成分。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述肿瘤是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、脑瘤、前列腺癌、皮肤癌、骨肉瘤和血癌。8.一种用于治疗炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的BMP
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9变体或根据权利要求2至5中任一项所述的BMP
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9变体
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【专利技术属性】
技术研发人员：郑钟平，朴玧贞，李周娟，尹国进，李东雨，
申请(专利权)人：纳米智能生物医学工程有限公司，
类型：发明
国别省市：