【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药的，具体地说，涉及一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法。
技术介绍
1、溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒，目前已被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。溶瘤病毒能够特异性地靶向感染肿瘤细胞，例如利用肿瘤细胞中抑制溶瘤病毒基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞；溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞，从而杀死肿瘤细胞。同时，溶瘤病毒还可以提供宿主自身抗癌反应所必需的免疫刺激信号，从而吸引更多的免疫细胞来继续杀死残余的肿瘤细胞。
2、虽然溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗方面具有较好的应用前景，但野生型溶瘤病毒往往会引起机体组织和器官的损伤和功能障碍等问题，在利用野生型病毒感染肿瘤细胞的过程中，还存在较大的致病风险。因此，为进一步推进溶瘤病毒的临床应用，需要对野生型溶瘤病毒进行改造，以获得减毒后的溶瘤病毒。将减毒后的溶瘤病毒用于临床应用，从而降低溶瘤病毒的致病风险，提高溶瘤病毒的安全性。
3、然而，在对溶瘤病毒改造的过程中，若仅是对野生型溶瘤病毒随机进行基因修饰，虽然能够降低其毒性，但改造后的溶瘤病毒可能治愈率效果不佳，甚至改造后的溶瘤病毒无法进行包装，不利于推进溶瘤病毒的临床应用。
4、随着现代分子生物学的发展和计算机辅助药物设计、结构生物学、组合化学等先进技术的应用，现在大分子药物的发展越来越快。生物大分子药物(包括多肽、蛋白质、抗体、聚糖与核酸等)多用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎等重大疾病，被认是为21世纪药物研究开发中最有
技术实现思路
1、为了进一步提高肿瘤细胞的治疗效果，本申请提供一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法。
2、溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒，目前已被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。溶瘤病毒能够特异性地靶向感染肿瘤细胞，例如利用肿瘤细胞中抑制溶瘤病毒基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞；溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞，从而杀死肿瘤细胞。同时，溶瘤病毒还可以提供提高宿主自身抗癌反应所必需的免疫刺激信号，从而吸引更多的免疫细胞来继续杀死残余的肿瘤细胞。因此，溶瘤病毒具有打破肿瘤组织微环境、把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的能力。
3、本申请采用了mark+kill的原理，重组溶瘤病毒疫苗表达肿瘤抗原靶点，构建成重组溶瘤病毒疫苗，不仅标靶肿瘤细胞，把没有靶点不能用抗体治疗的肿瘤转变为有靶点，可以治疗的肿瘤(简称为mark)；再联合靶向该抗原靶点的单抗、双抗、多抗及adc联合治疗，而且达到或者超过重组溶瘤病毒单药或者大分子抗体抗癌药单药，甚至达到1+1大于2的疗效(简称为kill)。
4、进一步，为了提高治疗效果，在溶瘤病毒中还可以插入和表达细胞因子。在溶瘤病毒、细胞因子和大分子抗体抗癌药三种抗肿瘤机制的协同作用下，发挥了更强的抗肿瘤作用。
5、本申请提供的一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，采用如下的技术方案：
6、一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，利用大分子抗体抗癌药和重组溶瘤病毒联合治疗肿瘤；
7、所述大分子抗体抗癌药包括但不限于靶向her2的大分子抗体抗癌药、靶向egfr的大分子抗体抗癌药、靶向pd-1的大分子抗体抗癌药、靶向pd-l1的大分子抗体抗癌药、靶向trop2的大分子抗体抗癌药、靶向bcma的大分子抗体抗癌药、靶向vegfr-2的大分子抗体抗癌药、靶向slamf7的大分子抗体抗癌药、靶向cd3的大分子抗体抗癌药、靶向cd19的大分子抗体抗癌药、靶向cd20的大分子抗体抗癌药、靶向cd22的大分子抗体抗癌药、靶向cd30的大分子抗体抗癌药、靶向cd33的大分子抗体抗癌药、靶向cd38的大分子抗体抗癌药、靶向cd52的大分子抗体抗癌药、靶向cd79b的大分子抗体抗癌药、靶向met的大分子抗体抗癌药、靶向gd2的大分子抗体抗癌药、靶向vegf的大分子抗体抗癌药、靶向pdgfr-α的大分子抗体抗癌药、靶向ctla-4的大分子抗体抗癌药、靶向rankl的大分子抗体抗癌药、靶向fra的大分子抗体抗癌药、靶向tf的大分子抗体抗癌药、靶向il6的大分子抗体抗癌药、靶向gprc5d的大分子抗体抗癌药、靶向tnf-α的大分子抗体抗癌药、靶向epcam的大分子抗体抗癌药、靶向cd24的大分子抗体抗癌药、靶向5t4的大分子抗体抗癌药、靶向b7-h3的大分子抗体抗癌药、靶向gpc3的大分子抗体抗癌药、靶向claudin 18.2的大分子抗体抗癌药。
8、所述重组溶瘤病毒包括m蛋白、g蛋白、n蛋白、p蛋白、l蛋白。
9、与seq id no 1所示的氨基酸序列相比，所述m蛋白的位点突变包含m51r、v221f、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、n49d、m51r、h54y、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、n49d、m51r、h54y、敲除第111位亮氨酸编码碱基、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、n49d、m51r、h54y、l111a、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含g21e、n32s、n49d、m51r、h54y、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含g21e、n32s、m33a、n49d、m51r、h54y、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含g21e、n32s、m33a、n49d、m51r、h54y、a133t、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、m33a、n49d、m51r、h54y、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、m33a、n49d、m51r、h54y、a133t、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个；或所述m蛋白的位点突变包含n32s、n49d、m51r、h54y、a133t、v221f、v225i、s226r中的任意一个或多个。
10、与seq id no 12所示的氨基酸序列相比，所述g蛋白的位点突变包含v53i、a141v、d172y、k217e、d232g、v331a、v371e、g436d、t438s、f453l、t471i、y487h中的任意一个或多个。
11、与seq id no 14所示的氨基酸序列相比，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，利用大分子抗体抗癌药和重组溶瘤病毒联合治疗肿瘤；
2.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒包括棒状病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、塞姆利基森林病毒、脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、埃可型肠道病毒、柯萨奇病毒、新城疫病毒和马拉巴病毒中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述棒状病毒包括水疱性口炎病毒。
4.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒或所述大分子抗体抗癌药的注射方法包括但不限于瘤内注射、静脉注射、腹腔注射、胸腔注射、盆腔注射、皮下注射、鞘内注射、肌肉注射、鼻内施用中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方
7.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述抗原选自血液瘤抗原和实体瘤抗原。
8.根据权利要求7所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，
9.根据权利要求6所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒表达的所述抗原至少为一个或多个抗原，所述抗原为抗原的全部序列或者部分序列。
10.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒表达的所述抗原的氨基酸序列为以下中的任意一种或多种：
11.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药包括：
12.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药选自如下任意一种或多种：Trastuzumab、Necitumumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Sacituzumab govitecan、Belantamab Mafodotin、Ramucirumab、Elotuzumab、Blinatumomab、loncastuximab tesirine、Polatuzumabvedotin、Anti-5T4 antibody[EPR5529] (ab134162)、Anti-CD276 antibody[EPNCIR122](ab134161)、Anti-Glypican 3 antibody [SP86] (ab95363)、Anti-Claudin18.2antibody [EPR19202] (ab222512)。
13.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药包括针对特定靶点的单克隆抗体药物、多克隆抗体药物和抗体偶联药物。
14.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒还包括外源基因编码的细胞因子。
15.根据权利要求14所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述细胞因子选自白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子β、趋化因子家族。
16.根据权利要求14所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述细胞因子选自如下任意一种或多种：GMCSF、G-CSF、M-CSF、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-27、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-β、TGF-β和TNF-α。
17.根据权利要求14所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述细胞因子的的氨基酸序列为以下中的任意一种或多种：
18.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒包含核酸分子；所述核酸分子包含编码所述具有位点突变的M蛋白的核酸序列、编码所述具有位点突变的G蛋白的核酸序列、编码所述具有位点突变的N蛋白的核酸序列、编码所述具有位点突变的P蛋白的核...
【技术特征摘要】
1.一种重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，利用大分子抗体抗癌药和重组溶瘤病毒联合治疗肿瘤；
2.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒包括棒状病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、塞姆利基森林病毒、脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒、塞内卡谷病毒、埃可型肠道病毒、柯萨奇病毒、新城疫病毒和马拉巴病毒中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述棒状病毒包括水疱性口炎病毒。
4.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒或所述大分子抗体抗癌药的注射方法包括但不限于瘤内注射、静脉注射、腹腔注射、胸腔注射、盆腔注射、皮下注射、鞘内注射、肌肉注射、鼻内施用中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒还包括外源基因编码的抗原。
7.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述抗原选自血液瘤抗原和实体瘤抗原。
8.根据权利要求7所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，
9.根据权利要求6所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒表达的所述抗原至少为一个或多个抗原，所述抗原为抗原的全部序列或者部分序列。
10.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒表达的所述抗原的氨基酸序列为以下中的任意一种或多种：
11.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药包括：
12.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药选自如下任意一种或多种：trastuzumab、necitumumab、pembrolizumab、atezolizumab、sacituzumab govitecan、belantamab mafodotin、ramucirumab、elotuzumab、blinatumomab、loncastuximab tesirine、polatuzumabvedotin、anti-5t4 antibody[epr5529] (ab134162)、anti-cd276 antibody[epncir122](ab134161)、anti-glypican 3 antibody [sp86] (ab95363)、anti-claudin18.2antibody [epr19202] (ab222512)。
13.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述大分子抗体抗癌药包括针对特定靶点的单克隆抗体药物、多克隆抗体药物和抗体偶联药物。
14.根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒还包括外源基因编码的细胞因子。
15.根据权利要求14所述的重组溶瘤病毒和大分子抗体抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述细胞因子选自白细胞介素、干扰素、...
【专利技术属性】
技术研发人员：周国庆，马良，田婷，程隆鑫，马奇斌，毛利影，张凡，
申请(专利权)人：上海荣瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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