重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法技术

本申请涉及生物医药的技术领域，具体涉及一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法

【技术实现步骤摘要】
重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法


[0001]本申请涉及生物医药的
，具体地说，涉及一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法
。

技术介绍

[0002]溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒，目前已被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支
。
溶瘤病毒能够特异性地靶向感染肿瘤细胞，例如利用肿瘤细胞中抑制溶瘤病毒基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞；溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞，从而杀死肿瘤细胞
。
同时，溶瘤病毒还可以提供宿主自身抗癌反应所必需的免疫刺激信号，从而吸引更多的免疫细胞来继续杀死残余的肿瘤细胞
。
[0003]虽然溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗方面具有较好的应用前景，但野生型溶瘤病毒往往会引起机体组织和器官的损伤和功能障碍等问题，在利用野生型病毒感染肿瘤细胞的过程中，还存在较大的致病风险
。
因此，为进一步推进溶瘤病毒的临床应用，需要对野生型溶瘤病毒进行改造，以获得减毒后的溶瘤病毒
。
将减毒后的溶瘤病毒用于临床应用，从而降低溶瘤病毒的致病风险，提高溶瘤病毒的安全性
。
[0004]然而，在对溶瘤病毒改造的过程中，若仅是对野生型溶瘤病毒随机进行基因修饰，虽然能够降低其毒性，但改造后的溶瘤病毒可能治愈率效果不佳，甚至改造后的溶瘤病毒无法进行包装，不利于推进溶瘤病毒的临床应用
。
[0005]随着现代分子生物学的发展和计算机辅助药物设计
、
结构生物学
、
组合化学等先进技术的应用，小分子抗癌药进入了快速发展阶段
。
迄今为止，
FDA(United States Food and Drug Adminis
‑
tration
，美国食品和药物管理局
)
和
NMPA(National Medical Products Administration
，国家药品监督管理局
)
已批准
89
种小分子抗癌药用于治疗各种癌症
。
数千种靶向药物正在进行癌症治疗的临床试验
。
其中，大量有希望的药物已进入
III
期试验
。
据预测，
2021
年全球抗癌药物市场规模将达到
2000
亿美元，其中靶向药物是“主力军”。
尽管取得了重大进展，小分子抗癌药仍面临一些挑战
。
[0006]第一个主要挑战是耐药性
。
几乎所有的靶向抗癌药物在临床使用一段时间后都会遇到耐药性的问题
。
耐药性与许多机制有关，包括基因突变
、
扩增
、
肿瘤干细胞
、
外排转运蛋白
、
凋亡失调和自噬等
。
基因突变是导致抗肿瘤耐药性的主要原因
。
低效率是靶向抗癌药物的另一个主要挑战
。
靶向抗癌药物仅对有限数量的患者有效
。
例如，不到
20
％的非小细胞肺癌患者对
EGFR
抑制剂
(
如吉非替尼和厄洛替尼
)
敏感
。

技术实现思路

[0007]为了进一步提高肿瘤细胞的治疗效果，本申请提供一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法
。
[0008]溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒，目前已被大众接受作为肿瘤免
疫治疗的重要分支
。
溶瘤病毒能够特异性地靶向感染肿瘤细胞，例如利用肿瘤细胞中抑制溶瘤病毒基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞；溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞，从而杀死肿瘤细胞
。
同时，溶瘤病毒还可以提供提高宿主自身抗癌反应所必需的免疫刺激信号，从而吸引更多的免疫细胞来继续杀死残余的肿瘤细胞
。
因此，溶瘤病毒具有打破肿瘤组织微环境
、
把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的能力
。
[0009]同时，虽然小分子抗癌药进入了快速发展阶段，数千种靶向药物正在进行癌症治疗的临床试验，但尽管取得了重大进展，小分子抗癌药仍面临耐药性和低效率等挑战
。
本申请的治疗方法利用重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合攻击杀死肿瘤细胞，从而达到
1+1
大于2的疗效
。
[0010]进一步，为了提高治疗效果，在溶瘤病毒中还可以插入和表达细胞因子
。
在溶瘤病毒
、
细胞因子和小分子抗癌药三种抗肿瘤机制的协同作用下，发挥了更强的抗肿瘤作用
。
[0011]本申请提供的一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，采用如下的技术方案
[0012]一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，利用小分子抗癌药和重组溶瘤病毒联合治疗肿瘤；
[0013]所述小分子抗癌药包括靶向
ALK
的小分子抗癌药
、
靶向
BTK
的小分子抗癌药
、
靶向
EGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
FGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
HER2
的小分子抗癌药
、
靶向
Parp
的小分子抗癌药
、
靶向
PI3K
的小分子抗癌药
、
靶向
VEGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
CDK4/6、
靶向
KRAS
的小分子抗癌药的小分子抗癌药
。
[0014]所述重组溶瘤病毒包括
M
蛋白
、G
蛋白
、N
蛋白
、P
蛋白
、L
蛋白
。
[0015]与
SEQ ID NO 1
所示的氨基酸序列相比，所述
M
蛋白的位点突变包含
M51R、V221F、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、
敲除第
111
位亮氨酸编码碱基
、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，利用小分子抗癌药和重组溶瘤病毒联合治疗肿瘤；所述小分子抗癌药包括靶向
ALK
的小分子抗癌药
、
靶向
BTK
的小分子抗癌药
、
靶向
EGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
FGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
HER2
的小分子抗癌药
、
靶向
Parp
的小分子抗癌药
、
靶向
PI3K
的小分子抗癌药
、
靶向
VEGFR
的小分子抗癌药
、
靶向
CDK4/6
的小分子抗癌药
、
靶向
KRAS
的小分子抗癌药；所述重组溶瘤病毒包括
M
蛋白
、G
蛋白
、N
蛋白
、P
蛋白
、L
蛋白；与
SEQ ID NO 1
所示的氨基酸序列相比，所述
M
蛋白的位点突变包含
M51R、V221F、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、
敲除第
111
位亮氨酸编码碱基
、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、L111A、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
G21E、N32S、N49D、M51R、H54Y、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
G21E、N32S、M33A、N49D、M51R、H54Y、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
G21E、N32S、M33A、N49D、M51R、H54Y、A133T、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、M33A、N49D、M51R、H54Y、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、M33A、N49D、M51R、H54Y、A133T、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；或所述
M
蛋白的位点突变包含
N32S、N49D、M51R、H54Y、A133T、V221F、V225I、S226R
中的任意一个或多个；与
SEQ ID NO 12
所示的氨基酸序列相比，所述
G
蛋白的位点突变包含
V53I、A141V、D172Y、K217E、D232G、V331A、V371E、G436D、T438S、F453L、T471I、Y487H
中的任意一个或多个；与
SEQ ID NO 14
所示的氨基酸序列相比，所述
N
蛋白的位点突变包含
I14V、R155K、S353N
中的任意一个或多个；与
SEQ ID NO 16
所示的氨基酸序列相比，所述
P
蛋白的位点突变包含
R50K、V76A、D99E、L126S、L140S、H151Y、I168M、K170E、Y189S、N237D
中的任意一个或多个；与
SEQ ID NO 18
所示的氨基酸序列相比，所述
L
蛋白的位点突变包含
S87P、I487T
中的任意一个或多个
。2.
根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述重组溶瘤病毒包括棒状病毒
、
痘病毒
、
单纯疱疹病毒
、
麻疹病毒
、
塞姆利基森林病毒
、
脊髓灰质炎病毒
、
呼肠孤病毒
、
塞内卡谷病毒
、
埃可型肠道病毒
、
柯萨奇病毒
、
新城疫病
毒和马拉巴病毒中的任意一种或多种
。3.
根据权利要求2所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述棒状病毒包括水疱性口炎病毒
。4.
根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述重组溶瘤病毒还包括外源基因编码的抗原
。5.
根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述抗原选自血液瘤抗原和实体瘤抗原
。6.
根据权利要求5所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述实体瘤抗原包括但不限于
5T4、RORl、EGFR、Fc
γ
RI、Fc
γ
RIIa、Fc
γ
RIIb、CD28、CD137、CTLA
‑
4、HER2、HER3、FAS、FAP、LGR5、C5aR1、A2AR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、
糖皮质激素诱导的
TNFR
相关蛋白
、LT
β
R、TRAIL
受体
1、TRAIL
受体
2、
前列腺特异性膜抗原蛋白
、
前列腺干细胞抗原蛋白
、
肿瘤相关蛋白碳酸酐酶
IX、EGFR1、EGFRvIII、ErbB3、
叶酸受体
、
肝配蛋白受体
、PDGFRa、ErbB
‑
2、CD2、CD40、CD74、CD80、CD86、CCAM5、CCAM6、p53、MET、HGFR、MAGE
‑
A1、MAGE
‑
A2、MAGE
‑
A3、MAGE
‑
A4、MAGE
‑
A6、MAGE
‑
A10、MAGE
‑
A12、BACE、DAM
‑
6、DAM
‑
10、GAGE
‑
1、GAGE
‑
2、GAGE
‑
8、GAGE
‑
3、GAGE
‑
4、GAGE
‑
5、GAGE
‑
6、GAGE
‑
7B、NA88
‑
A、NY
‑
ESO
‑
1、BRCA1、BRCA2、MART
‑
1、MC1R、Gp100、PSA、PSM、
酪氨酸酶
、TRP
‑
1、TRP
‑
2、ART
‑
4、CAMEL、Cyp
‑
B、hTERT、hTRT、iCE、MUC2、P
‑
钙粘蛋白
、
肌肉抑制素
、Cripto、MUC5AC、PRAME、P15、RU1、RU2、SART
‑
1、SART
‑
3、AFP、
β
‑
连环蛋白
/m、
半胱天冬酶
‑
8/m、CDK
‑
4/m、ELF2M、GnT
‑
V、G250、HSP70
‑
2M、HST
‑
2、KIAA0205、MUM
‑
1、MUM
‑
2、MUM
‑
3、
肌球蛋白
/m、RAGE、SART
‑
2、TRP
‑
2/INT2、707
‑
AP、
膜联蛋白
II、CDC27/m、TPI/mbcr
‑
abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RAR
α
、TEL/AML1、CD28、CD137、CanAg、Mesothelin
（
MSLN
）
、DR5、PD
‑
1、PD
‑
L1、IGF
‑
1R、CXCR4、
神经纤毛蛋白
1、
磷脂酰肌醇蛋白聚糖类
、EphA2、B7
‑
H3、B7
‑
H4、gpA33、GPC3、SSTR2、GD2、VEGF
‑
A、VEGFR
‑
2、PDGFR
‑
a、ANKL、RANKL、MSLN、EBV、TROP2、FOLR1、AXL、Claude 18.2、MUC1、TPBG、CEA、EpCAM
；所述血液瘤抗原包括但不限于
BCMA、CD4、CD5、CD7、CD10、Fc
γ
RIIIa、Fc
γ
RIIIb、CD19、CD20、CD22、CD23、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD44、CD47、CD56、CD70、CD117、CD123、CD138、CD174 、CLL
‑
1、ROR1、NKG2DL1/2、IL1R3、FCRL5、GPRC5D、CLEC12A、WT1、FLT3、TLR8、SHP2、KAT6A/B、CSNK1A1、FLI1、IKZF1/3、PI3K、c
‑
Kit 、SLAMF3、SLAMF7、TCR B
‑
chain、ITGB7、k
‑
1gG、TACI、TRBCI、LeY。7.
根据权利要求6所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述抗原选自如下任意一种或多种：
CD19、CD22、BCMA、MUC1、NY
‑
ESO
‑
1、MAGE A4、MET、Claude 18.2、MSLN、EGFR、VEGFR2、HER2、TPBG、AFP、MAGE
‑
A10。8.
根据权利要求4所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于： 所述重组溶瘤病毒表达的所述抗原至少为一个或多个
。9.
根据权利要求1所述的重组溶瘤病毒和小分子抗癌药联合治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述小分子抗癌药包括：靶向
ALK
的小分子抗癌药，包括但不限于
Alectinib、Brigatinib、Ceritinib、Crizobtinib、Entrectinib、Lorlatinib、Ensartinib
；靶向
BTK
的小分子抗癌药，包括但不限于
Acalabrutinib、Ibrutinib、Zanubrutinib、
Orelabrutinib
；靶向
EGFR
的小分子抗癌药，包括但不限于
Afatinib、Dacomitinib、Erlotinib、Gefitinib、Icotinib、Lapatinib、Mobocertinib、Osimertinib、Rybrevant、
贝福替尼
、
瑞泽替尼
、Dasatinib、Brigatinib、Vandetanib、Almonetinib、Furmonertinib
；靶向
FGFR
的小分子抗癌药，包括但不限于
Erdafitinib、Infigratinib、Pemazyre、Pemigatinib、Lenvatinib、Pazopanib、Anlotinib、Ponatinib
；靶向
HER2
的小分子抗癌药，包括但不限于
Neratinib、Pyrotinib、Tucatinib、Moboc...

【专利技术属性】
技术研发人员：周国庆，张凡，马良，田婷，程隆鑫，马奇斌，黄洋，毛利影，
申请(专利权)人：上海荣瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：