【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
1.本公开尤其涉及自然杀伤细胞衔接器，包括抗nkg2d分子、抗nkp46分子和包含这些分子或其片段的多特异性分子，以及编码该分子的核酸和表达载体、包含该载体的重组细胞和包含该分子的组合物。还提供了制备该分子的方法和使用该分子将免疫效应细胞针对肿瘤细胞重定向的方法。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、肿瘤细胞可以通过抗体在治疗上靶向破坏。治疗性抗体可使用多种机制使免疫效应细胞与靶肿瘤细胞接合以进行破坏。使用结合肿瘤细胞的双特异性抗体(bsab)和使它们紧密靠近的效应细胞，可以将效应细胞针对肿瘤细胞重定向。另选地，单克隆抗体(mab)可通过它们的可变区与肿瘤细胞接合，并通过fc区与主要在单核细胞、巨噬细胞和nk细胞上表达的fc g受体之间的相互作用募集效应细胞。
2、3.
技术实现思路
3、本专利技术人率先发现了本文所述的多特异性抗体，该多特异性抗体包含与在自然杀伤(nk)细胞上表达的第一抗原结合的第一结合结构域和与在肿瘤细胞上表达的第二抗原结合的第二结合结构域。
4、在一个方面，本文提供了一种多特异性抗体，该多特异性抗体包含与在自然杀伤(nk)细胞上表达的第一抗原结合的第一结合结构域和与第二抗原结合的第二结合结构域。
5、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一抗原是nk细胞活化受体。
6、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一抗原是nkg2d。
7、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一结合结构域包含：重链可变区(vh)，
8、具有seq id no:19的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:20的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:21的氨基酸序列的vl cdr3；(d)具有seq id no:25的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:26的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:27的氨基酸序列的vl cdr3；或(e)具有seq id no:31的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:32的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:33的氨基酸序列的vl cdr3。
9、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一结合结构域包含：具有seqid no:2的氨基酸序列的vh和具有seq id no:3的氨基酸序列的vl。
10、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一结合结构域包含：(i)重链可变区(vh)，其包含(a)具有seq id no:36的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seqid no:37的氨基酸序列的vh cdr2和具有seq id no:38的氨基酸序列的vh cdr3；(b)具有seq id no:42的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seq id no:43的氨基酸序列的vhcdr2和具有seq id no:44的氨基酸序列的vh cdr3；(c)具有seq id no:48的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seq id no:49的氨基酸序列的vh cdr2和具有seq id no:50的氨基酸序列的vh cdr3；(d)具有seq id no:54的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seq id no:55的氨基酸序列的vh cdr2和具有seq id no:56的氨基酸序列的vh cdr3；或(e)具有seq id no:60的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seq id no:61的氨基酸序列的vh cdr2和具有seq id no:62的氨基酸序列的vh cdr3；以及(ii)轻链可变区(vl)，其包含(a)具有seq id no:39的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:40的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:41的氨基酸序列的vl cdr3；(b)具有seq id no:45的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:46的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:47的氨基酸序列的vl cdr3；(c)具有seq id no:51的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:52的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:53的氨基酸序列的vl cdr3；(d)具有seq id no:57的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:58的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:59的氨基酸序列的vl cdr3；或(e)具有seq id no:63的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:64的氨基酸序列的vl cdr2和具有seq id no:65的氨基酸序列的vl cdr3。
11、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一结合结构域包含：具有seqid no:34的氨基酸序列的vh和具有seq id no:35的氨基酸序列的vl。
12、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一抗原是nkp46。
13、在本文提供的多特异性抗体的一些实施方案中，该第一结合结构域包含：(i)重链可变区(vh)，其包含(a)具有seq id no:69的氨基酸序列的vh互补决定区(cdr)1、具有seqid no:70的氨基酸序列的vh cdr2和具有seq id no:71的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多特异性抗体，所述多特异性抗体包含：
2.根据权利要求1所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是NK细胞活化受体。
3.根据权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是NKG2d。
4.根据权利要求3所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
5.根据权利要求4所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有SEQ IDNO:2的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VL，或者其中所述第一结合结构域包含：具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL。
6.根据权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是NKp46。
7.根据权利要求6所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
8.根据权利要求7所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：具有SEQ IDNO:67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的多特异性抗体，其中
10.根据权利要求1至8中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原在肿瘤细胞上表达。
11.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。
12.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是BCMA。
13.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是GPRC5d。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域是人源化的，所述第二结合结构域是人源化的，或者所述第一结合结构域和所述第二结合结构域两者均是人源化的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是IgG抗体。
16.根据权利要求15所述的多特异性抗体，其中所述IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
17.根据权利要求16所述的多特异性抗体，其中所述IgG抗体是IgG1抗体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
19.根据权利要求18所述的多特异性抗体，其中所述双特异性抗体呈两脚台支架构型。
20.根据权利要求19所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域是Fab区，并且所述第二结合结构域是scFv区。
21.根据权利要求18所述的多特异性抗体，其中所述双特异性抗体呈莫里森支架构型。
22.根据权利要求21所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含两个Fab区，并且所述第二结合结构域包含两个scFv区。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约500pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
24.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约300pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
25.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约100pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
26.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约50pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
27.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约20pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
28.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约15pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
29.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约10pM的IC50诱导所述肿瘤细胞的ΝK细胞依赖性细胞毒性。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的多特异性抗体，其中用ΝK效应细胞和表达所述第二抗原的靶细胞的混合物评估所述IC50。
31.根据权利要求30所述的多特异性抗体，其中所述效应细胞与靶细胞的比率为约0.01:1至约5:1。
32.根据权利要求30所述的多特异性抗体，其中所述效应细胞与靶细胞的比率为约0.1:1至约2:...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种多特异性抗体，所述多特异性抗体包含：
2.根据权利要求1所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是nk细胞活化受体。
3.根据权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是nkg2d。
4.根据权利要求3所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
5.根据权利要求4所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含具有seq idno:2的氨基酸序列的vh和具有seq id no:3的氨基酸序列的vl，或者其中所述第一结合结构域包含：具有seq id no:34的氨基酸序列的vh和具有seq id no:35的氨基酸序列的vl。
6.根据权利要求2所述的多特异性抗体，其中所述第一抗原是nkp46。
7.根据权利要求6所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：
8.根据权利要求7所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含：具有seq idno:67的氨基酸序列的vh和具有seq id no:68的氨基酸序列的vl。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原位于细胞表面上。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原在肿瘤细胞上表达。
11.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是肿瘤特异性抗原(tsa)或肿瘤相关抗原(taa)。
12.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是bcma。
13.根据权利要求10所述的多特异性抗体，其中所述第二抗原是gprc5d。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域是人源化的，所述第二结合结构域是人源化的，或者所述第一结合结构域和所述第二结合结构域两者均是人源化的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是igg抗体。
16.根据权利要求15所述的多特异性抗体，其中所述igg抗体是igg1、igg2、igg3或igg4抗体。
17.根据权利要求16所述的多特异性抗体，其中所述igg抗体是igg1抗体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体是双特异性抗体。
19.根据权利要求18所述的多特异性抗体，其中所述双特异性抗体呈两脚台支架构型。
20.根据权利要求19所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域是fab区，并且所述第二结合结构域是scfv区。
21.根据权利要求18所述的多特异性抗体，其中所述双特异性抗体呈莫里森支架构型。
22.根据权利要求21所述的多特异性抗体，其中所述第一结合结构域包含两个fab区，并且所述第二结合结构域包含两个scfv区。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的多特异性抗体，其中所述多特异性抗体在体外以小于约500pm的ic50诱导所述肿瘤细胞的νk细胞依赖性细胞毒性。
24.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：X·林施密特，I·怀特，A·兹沃拉克，R·加内桑，J·何，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：
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