【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及式ⅰ化合物的制备方法及其用于应激诱导细胞的应用。
技术介绍
1、细胞是生命活动的基本单位和机体健康的基础。当机体的氧化还原平衡遭到破坏时，会引起氧化还原信号和控制的中断，引发氧化应激损伤而引发多种疾病。脑部缺血缺氧(如脑卒中、脑溢血、长期高原作业、颈内动脉及椎动脉闭塞和/或狭窄等)及氧化应激损伤神经细胞可引发多种因神经元或胶质细胞的丢失而导致的神经退行性疾病，包括记忆力减退、阿尔兹海默症、帕金森症、痴呆或老年痴呆、多发性硬化症、共济失调、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(als，又称运动神经元病，渐冻症)等。
2、脑卒中(脑供血动脉狭窄或闭塞导致血液不能流入大脑)及脑溢血(脑部血管突然破裂)为常见的中枢神经系统疾病，因脑供血不足所致脑组织缺血缺氧性损伤，并表现出相应的神经功能缺损症状，包括平衡问题、偏瘫、感觉和振动感觉丧失、麻木、反射减弱、上睑下垂、视野缺陷、失语和失用等。缺血、缺氧、再灌注、过量自由基等导致的氧化损伤是早期急性缺血性卒中缺血再灌注损伤加重的主要病因。
3、共济失调多由小脑、本体感觉及前庭功能障碍导致的运动笨拙和不协调，累及躯干、四肢和咽喉肌时可引起身体平衡、姿势、步态及言语障碍，包括小脑性共济失调、大脑性共济失调、感觉性共济失调、前庭性共济失调等。共济失调的病因复杂，且常为多种疾病的综合表现，包括由梗死、水肿或出血等，导致的急性脑缺血、急性脑肿胀、急性脑溢血等。
4、脑外伤多由外物造成的头脑部外伤伤害，常引起不同程度的永久性功能障碍，包括运动、感觉、
5、肌萎缩侧索硬化症是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。国家卫生健康委员会等五部门于2018年5月11日联合制定了《第一批罕见病目录》，肌萎缩侧索硬化被收录其中。
6、当关节软骨的血液供应和神经支配出现故障时，易导致关节损伤，进而影响关节修复能力。关节损伤及软骨损伤而未及时修复，则可能导致不可逆的病理变化，甚至造成关节退行性改变，影响患者的生活质量。
7、关节炎被称为不死的癌症，其致残率极高，且严重影响患者的生活质量。关节损伤(如关节外伤性病变、退变性骨关节病变等)为临床常见病症，包括难愈性创面病变、膝关节骨性关节病变、膝关节软骨磨损、软骨损伤等。
8、关节损伤及关节软骨损伤的治疗或修复方式包括消炎、镇痛(止痛)、理疗、针灸、关节置换、干细胞治疗、射频消融、软骨细胞移植、骨软骨移植、工程软骨，如以中医理疗和氨糖为代表的物理治疗和营养、以几丁糖和透明质酸为代表的润滑缓解、以prp为代表的抗炎治疗、以及关节镜和人工关节为代表的关节置换等，除关节置换外，均以缓解症状和延缓病程为主。
9、关节软骨没有血管、神经、淋巴系统分布，含有的软骨细胞量少、迁移与增殖能力有限，关节软骨损伤难以自愈。当关节软骨的血液供应和神经支配出现故障时易导致关节损伤，进而影响关节修复能力。如不进行及时的有效治疗和修复损伤，则损伤将继续加重并引发骨关节性病变，导致关节疼痛、关节肿胀或运动障碍，甚至由此导致不可逆的病理变化及关节退行性改变，影响患者的行动和致残。
10、间充质干细胞(mesenchymal stemcells，mscs)具有自我复制和多向分化潜能，广泛存在于骨髓、脂肪、滑膜、牙髓、羊水、胎盘、脐带、胚胎、脐带血、羊膜、外周血、肌肉、尿液等组织和部位，具有来源广泛、无需配型、感染率低、分化潜能强、增殖能力强、采集方便等特点，可产生干细胞生长因子(scf)、神经生长因子(ngf)、白介素-6(il-6)、白介素-7(il-7)、肿瘤坏死因子(tnf)、干扰素(ifn)等活性因子，参与调节细胞生长、细胞凋亡、细胞分化、抗病毒、免疫成熟等过程，可用于免疫调节、组织修复及治疗急性肺损伤、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征等疾病。但mscs产品为活体，需在其生产、储运和应用等环节采用苛刻的生产和存储条件(如冷藏)等，且其细胞活力保持≤12h，由此导致其有效的治疗半径和临床应用受限等。
11、细胞及微生物受到外界及外源应激物(包括冷、热、酸、碱、高压、紫外辐射、化学物质等)的应激诱导或应激刺激时，会因应激反应而诱导细胞及微生物产生应激蛋白。文献1(new limonophyllines a-c from the stem of atalantia monophylla andcytotoxicity against cholangiocarcinoma and hepg2 cell lines，arch.pharm.res.(2018)41:431–437)公开了芸香科植物atalantia monophylla提取物中分离制得的式i化合物及其类似物具有抑制肿瘤细胞生长的活性。
12、损伤修复是一个长期、渐进的缓慢过程。及时修复损伤细胞或修复损伤器官，可以显著改善、防治、治疗相关病变及其并发症。干细胞分泌的细胞因子用于修复各种损伤。为此，需要筛选外源应激物的种类及用量、细胞及微生物的培养环境，以应激诱导产生具有修复功效且安全有效的应激蛋白，以满足损伤修复等迫切的临床需求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种式ⅰ化合物的制备方法，化合物7在酸性条件下脱保护基，制得式ⅰ化合物，其中，所述的酸选自溴化氢醋酸溶液、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸的任一种或其组合，
2、
3、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物7由化合物6在脱水剂存在条件下闭环制得，其中，所述的脱水剂选自多聚磷酸、三氯氧磷、五氧化二磷、磷酸铝、三氯化铝的任一种或其组合，
4、
5、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物6由化合物4和化合物5在催化剂存在条件下反应制得，其中，所述催化剂选自铜催化剂、钯催化剂、锌催化剂的任一种或其组合，
6、
7、本专利技术的优选技术方案中，所述铜催化剂选自铜粉、氧化铜的任一种或其组合。
8、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物4由化合物3进行苄基保护制得，
9、
10、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物3由化合物2在过氧化物和碱性条件下反应制得，其中，所述过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇的任一种或其组合，所述碱选自n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、吡啶、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的任一种或其组合，
11、
12、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物2由化合物1与2-甲基-3-丁烯-2-醇在路易斯酸催化条件下反应制得，其中，所述路易斯酸选自三氟化硼乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，化合物7在酸性条件下脱保护基，制得式Ⅰ化合物，其中，所述的酸选自溴化氢醋酸溶液、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸的任一种或其组合，
2.如权利要求1所述的制备方法，所述化合物7由化合物6在脱水剂存在条件下闭环制得，其中，所述的脱水剂选自多聚磷酸、三氯氧磷、五氧化二磷、磷酸铝、三氯化铝的任一种或其组合，
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，所述化合物6由化合物4和化合物5在催化剂存在条件下反应制得，其中，所述催化剂选自铜催化剂、钯催化剂、锌催化剂的任一种或其组合，
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述化合物4由化合物3进行苄基保护制得，
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述化合物3由化合物2在过氧化物和碱性条件下反应制得，其中，所述过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇的任一种或其组合，所述碱选自N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的任一种或其组合，
6.如
7.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤，
8.如权利要求7所述的制备方法，步骤6)所述的酸选自溴化氢醋酸溶液、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸的任一种或其组合。
9.具有化合物2-化合物4、化合物6-化合物7任一所示结构的中间体，
10.式Ⅰ化合物用于应激诱导细胞产生具有修复功效蛋白的应用,优选地，所述修复选自细胞修复、关节修复、毛囊修复、软骨修复、皮肤损伤细胞修复、神经损伤细胞修复、脏器损伤细胞修复、肺纤维化修复、肝损伤修复、肾损伤修复、卵巢修复、克罗恩病修复、亚健康修复、衰老修复的任一种或其组合。
...【技术特征摘要】
1.一种式ⅰ化合物的制备方法，化合物7在酸性条件下脱保护基，制得式ⅰ化合物，其中，所述的酸选自溴化氢醋酸溶液、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸的任一种或其组合，
2.如权利要求1所述的制备方法，所述化合物7由化合物6在脱水剂存在条件下闭环制得，其中，所述的脱水剂选自多聚磷酸、三氯氧磷、五氧化二磷、磷酸铝、三氯化铝的任一种或其组合，
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，所述化合物6由化合物4和化合物5在催化剂存在条件下反应制得，其中，所述催化剂选自铜催化剂、钯催化剂、锌催化剂的任一种或其组合，
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述化合物4由化合物3进行苄基保护制得，
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述化合物3由化合物2在过氧化物和碱性条件下反应制得，其中，所述过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧叔丁醇的任一种或其组合，所述碱选自n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宇，高文勇，陈琳，李建军，
申请(专利权)人：北京达尔文细胞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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