本发明专利技术属药物化学技术领域，公开了一类卡培他滨中间体５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖的制备方法，即以Ｄ－核糖为原料，通过保护脱保护，还原合成５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖。该方法收率高，操作简便，条件温和，无污染，经济效益高，可工业化生产。通过该方法合成卡培他滨，收率提高３０％以上，成本降低３０％以上，将为癌症患者减轻极大的经济负担。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，具体涉及卡培他滨中间体的制备方法，即卡培他 滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。
技术介绍
卡培他滨(结构式1)由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发，于1998年以商品名希 罗达(Xeloda)在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品，临床 用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗。希罗达的副反应较少，一般的不良反 应常有疲乏，但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严 重。 结构式1卡培他滨的化学结构式卡培他滨在国内目前的市场每年销售达10个亿人民币，而且还在增长，在代谢类 癌症治疗药物中排第二，但是卡培他滨的成本一直很高，为了降低成本，给更多的癌症患者 减轻负担，带来福音，一直以来其合成路线收到很多科研工作者的重视，为了进一步创新改 造卡培他滨的合成路线，大幅度降低其合成成本，开发新的技术方法以提高卡培他滨的中 间体的合成收率，大大降低成本，具有重要的应用价值和产业化价值。
技术实现思路
基于上述研究背景，本专利技术的目的在于提供一种条件温和、高收率、低成本的合成 卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的方法。为了实现上述研究目的，本专利技术以D-核糖为原料合成中间体5-脱氧-D-呋喃核 糖，5-脱氧-D-呋喃核糖如结构式2所示。 结构式2 5-脱氧-D-呋喃核糖其合成路线如图所示 具体方法如下将D-核糖溶于有机溶剂中，加入酸，在一定温度下搅拌，反应完用碱中和，过滤， 蒸干溶剂，重结晶，得到1-甲基_2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖。在1-甲基-2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮 和甲醇；酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等中 的一种；重结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷等中的一种。将1-甲基-2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖以吡啶作溶剂，加入对甲苯磺酰氯，蒸 干溶剂，萃取，蒸干溶剂，重结晶得到1-甲基_2，3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋 喃核糖。将1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基_D_呋喃核糖溶解于乙醇中，加入 硼氢化钠，反应后蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂即得1-甲基_2，3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋 喃核糖。将1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入溶剂，加入酸，在一定温 度下搅拌，反应一段时间后，过滤，蒸干溶剂，即得到5-脱氧-D-呋喃核糖。其所用的溶剂 为水，所用的酸为阳离子树脂。本专利技术优点在于1、合成1-甲基-2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖的过程中选用氯 化锌做催化剂和脱水剂，代替氯化锡避免了在药物合成中使用重金属，代替无机酸避免使 用大量的碱中和，后处理简单，收率高的特点；2、在5-脱氧-D-呋喃核糖合成中我们采用水 做溶剂，绿色无污染，以阳离子树脂做催化剂，收率高达99%以上，同时阳离子树脂还可以 重复使用，绿色环保。通过本专利技术使卡培他滨的总收率能达30%以上，而卡培他滨的合成成 本降低30%以上，具有重要的应用前景和产业化市场。具体实施例方式为对本专利技术进行更好地说明，举实施例如下实施例1以D-核糖为原料制备1-甲基_2，3-0-异亚丙基_D_呋喃核糖将50gD-核糖(0. 33mol)加入到300ml无水丙酮和IOOml无水甲醇的混合溶剂中， 加入45无水氯化锌(0. 33mol)和0. 5ml浓硫酸，在室温至50°C反应24h，过滤后，在滤液中 加入lmol/L的碳酸氢钠中和至pH至7. 0，减压蒸去丙酮和甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，有机 相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干有机相，得到浅黄色液体1-甲基_2，3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖 62. Og (0. 30mol)，收率 92%。1H NMR ((CD3) 2S0, 400MHz) δ 5. 41 (d, 1H, 1_H)，4. 65 (m, 1H, 4_H)，4. 53 (m, 1H, 2-H)，4. 23 (m, 1H，3_H)，3. 78 (d, J = 2. 6Hz, 1H，5_H)，3. 52 (d, J = 2. 6Hz, 1H，5_H)，3. 47 (s, 3H, CH3)，1. 27(s，6H，CH3) ；ESI MS (C9H16O5) -.205. 1 (MH+)实施例2以1-甲基-2，3-0-异亚丙基_5_脱氧-D-呋喃核糖为原料合成5_脱 氧-D-呋喃核糖将50gl-甲基-2，3-0-异亚丙基_5_脱氧-D-呋喃核糖(0. 27mol)溶于水中，力口 入30g阳离子树脂，室温下搅拌24h，反应完以后滤除阳离子树脂，减压浓缩，得到淡黄色粘 稠液体5-脱氧 -D-呋喃核糖35. 6g(0. 27ml)，收率99. 9%。1H NMR ((CD3)2SO, 400MHz) δ 5. 57 (d，1H，1_H)，4. 53 (m，1H，3_H)，4. 01 (m，1H， 4-H)，3. 72 (m, 1H, 3_H)，1. 17 (d, J = 3. 6Hz 3H, CH3) ；ESI MS (C5H10O4) : 135. 7 (MH+)。权利要求具有结构式2所示的卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成a)将D-核糖悬浮于有机溶剂中，加入酸，一定温度下搅拌，用碱中和，过滤，萃取，蒸除溶剂，得到淡黄色1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖；b)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖以吡啶作溶剂，加入对甲苯磺酰氯，蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂，重结晶得到1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖；c)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶解于乙醇中，加入硼氢化钠，反应后蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂即得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖；d)将1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入溶剂，加入酸，搅拌，反应后，过滤，蒸干溶剂，即得到淡黄色5-脱氧-D-呋喃核糖粘稠液体结构式25-脱氧-D-呋喃核糖。FSA00000141052400011.tif2.如权利要求1所述5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于，a)步骤中所用的 有机溶剂为丙酮和甲醇，其摩尔比比例为3 1-2 1;温度为20-30°C;酸为氯化锌；碱为 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙 酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷中的一种。3.如权利要求1所述5-脱氧-D-呋喃核糖化合物的方法，其特征在于，d)步骤中使用 的酸为阳离子交换树脂，投料质量比5-脱氧-D-呋喃核糖阳离子树脂=1 0.5-1 5， 溶剂为水，温度为20-50°C。全文摘要本专利技术属药物化学
，公开了一类卡培他滨中间体5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，即以D-核糖为原料，通过保护脱保护，还原合成5-脱氧-D-呋喃核糖。该方法收率高，操作简便，条件温和，无污染，经济效益高，可工业化生产。通过该方法合成卡培他滨，收率提高30％以上，成本降低30％以上，将为癌症患者减轻极大本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式２所示的卡培他滨中间体５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成： ａ）将Ｄ－核糖悬浮于有机溶剂中，加入酸，一定温度下搅拌，用碱中和，过滤，萃取，蒸除溶剂，得到淡黄色１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－Ｄ－呋喃核糖； ｂ）将１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－Ｄ－呋喃核糖以吡啶作溶剂，加入对甲苯磺酰氯，蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂，重结晶得到１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－５－Ｏ对甲苯磺酰基－Ｄ－呋喃核糖； ｃ）将１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－５－Ｏ对甲苯磺酰基－Ｄ－呋喃核糖溶解于乙醇中，加入硼氢化钠，反应后蒸干溶剂，萃取，蒸干溶剂即得１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖； ｄ）将１－甲基－２，３－Ｏ－异亚丙基－５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖加入溶剂，加入酸，搅拌，反应后，过滤，蒸干溶剂，即得到淡黄色５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖粘稠液体 ＊＊＊ 结构式２ ５－脱氧－Ｄ－呋喃核糖。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张红雨，叶乾堂，于振艳，陈蕴，
申请(专利权)人：河南省健康伟业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]
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