【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开提供新颖脂质、包含此类脂质的组合物和涉及脂质纳米粒子组合物以向哺乳动物细胞或器官递送一种或多种治疗剂和/或预防剂和/或在哺乳动物细胞或器官中产生多肽的方法。除了新颖脂质以外，本公开的脂质纳米粒子组合物还可包括特定分率的一种或多种阳离子和/或可离子化氨基脂质、包括多不饱和脂质在内的磷脂、peg脂质、结构脂质和/或治疗剂和/或预防剂。
技术介绍
0、专利技术背景
1、有效地靶向递送例如小分子药物、蛋白质和核酸的生物活性物质代表了一项持续的医学挑战。特别是，由于此类物质的相对不稳定性和低细胞渗透性，使得核酸至细胞的递送变得困难。因此，需要开发促进例如核酸的治疗剂和/或预防剂递送至细胞的方法和组合物。
2、已证明含脂质的纳米粒子组合物、脂质体和脂质体复合物有效地作为例如小分子药物、蛋白质和核酸的生物活性物质的转运媒介物进入细胞和/或细胞内隔室中。此类组合物通常包括一种或多种“阳离子”和/或氨基(可离子化)脂质、包括多不饱和脂质在内的磷脂、结构脂质(例如固醇)和/或含有聚乙二醇的脂质(peg脂质)。阳离子和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。尽管多种此类含脂质的纳米粒子组合物已得到证明，但仍缺乏安全性、功效和特异性的改进。
技术实现思路
1、本公开提供新颖脂质和组合物以及涉及所述脂质和组合物的方法。
2、在一些方面，本公开涉及一种式(i-1)的脂质：
3、或其n-氧化物，或其盐或异构体，
4、其中r'a为：并且r
5、其中表示连接点；
6、raβ、raγ和raδ各自独立地选自由h、c1-12烷基和c2-12烯基组成的组，其中raβ、raγ和raδ中的至少一者选自由c1-12烷基和c2-12烯基组成的组；
7、rbβ、rbγ和rbδ各自独立地选自由h、c1-12烷基和c2-12烯基组成的组，其中rbβ、rbγ和rbδ中的至少一者选自由c1-12烷基和c2-12烯基组成的组；
8、r2和r3各自独立地选自由c1-14烷基和c2-14烯基组成的组；
9、r4选自-(ch2)nnrtq、-(ch2)nnrs(o)2tq、-(ch2)nnrc(o)h和-(ch2)nnrc(o)tq，其中n选自1、2、3、4和5；
10、t为键或c1-3烷基接头、c2-3烯基接头或c2-3炔基接头；
11、q选自含有1-5个选自n、o和s的杂原子的3-14元杂环、c3-10碳环、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c2-6烯基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、杂环和碳环各自任选地被一个或多个rq取代；
12、每个rq独立地选自由氧代基、羟基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c1-6烷醇基、c3-10碳环、-c(o)c1-6烷基和-nrc(o)c1-6烷基组成的组；
13、每个r独立地选自h、c1-6烷基和c2-6烯基；
14、每个r'独立地选自c1-12烷基和c2-12烯基；
15、m选自1、2、3、4、5、6、7、8和9；并且
16、l选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。
17、在一些方面，本公开涉及一种式(i)的脂质：
18、或其n-氧化物，或其盐或异构体，
19、其中r'a为：并且r'b为：
20、其中表示连接点；
21、raγ和rbγ各自独立地为c1-12烷基或c1-12烯基；
22、r2和r3各自独立地选自由c1-14烷基和c2-14烯基组成的组；
23、r4选自-(ch2)nnrtq、-(ch2)nnrs(o)2tq、-(ch2)nnrc(o)h和-(ch2)nnrc(o)tq，其中n选自1、2、3、4和5；
24、t为键或c1-3烷基接头、c2-3烯基接头或c2-3炔基接头；
25、q选自含有1-5个选自n、o和s的杂原子的3-14元杂环、c3-10碳环、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c2-6烯基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、杂环和碳环各自任选地被一个或多个rq取代；
26、每个rq独立地选自由氧代基、羟基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c1-6烷醇基、c3-10碳环、-c(o)c1-6烷基和-nrc(o)c1-6烷基组成的组；
27、每个r独立地选自h、c1-6烷基和c2-6烯基；
28、每个r'独立地选自c1-12烷基和c2-12烯基；
29、m选自3、4、5、6和7；并且
30、l选自3、4、5、6和7。
31、在一些方面，本公开涉及一种式(i-a)的脂质：
32、
33、其中r'a为：并且r'b为：
34、其中表示连接点；
35、raγ和rbγ各自独立地为c1-12烷基或c1-12烯基；
36、r2和r3各自独立地选自由c1-14烷基和c2-14烯基组成的组；
37、r4选自-(ch2)nnrtq、-(ch2)nnrs(o)2tq、-(ch2)nnrc(o)h和-(ch2)nnrc(o)tq，其中n选自1、2、3、4和5；
38、t为键或c1-3烷基接头、c2-3烯基接头或c2-3炔基接头；
39、q选自含有1-5个选自n、o和s的杂原子的3-14元杂环、c3-10碳环、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c2-6烯基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、杂环和碳环各自任选地被一个或多个rq取代；
40、每个rq独立地选自由氧代基、羟基、氰基、氨基、c1-6烷基氨基、二-c1-6烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c1-6烷醇基、c3-10碳环、-c(o)c1-6烷基和-nrc(o)c1-6烷基组成的组；
41、每个r独立地选自h、c1-6烷基和c2-6烯基；并且
42、每个r'独立地选自c1-12烷基和c2-12烯基。
43、在一些实施方案中，所述式(i-a)的脂质具有以下结构之一：
44、
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1.一种式(I-1)的脂质：
2.一种式(I)的脂质：
3.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中m和l各自独立地选自4、5和6。
4.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中Raγ为C2-6烷基。
5.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中Rbγ为C2-6烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中每个R'独立地为C1-6烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中R2和R3各自独立地为C5-10烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中所述脂质具有式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)：
9.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中n为2、3或4。
10.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中R为H。
11.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中T为键。
12.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中Q选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环、C3-8碳环、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
1
14.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中Q被一个或两个RQ取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中每个RQ独立地选自氧代基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-10碳环。
16.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中R4选自：
17.一种脂质，所述脂质选自：
18.一种空脂质纳米粒子(空LNP)，所述空LNP包含前述权利要求中任一项所述的脂质、磷脂、结构脂质和PEG脂质。
19.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，所述空LNP包含约40mol％至约60mol％所述脂质、约0mol％至约20mol％磷脂、约30mol％至约50mol％结构脂质和约0mol％至约5mol％PEG脂质。
20.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，其中所述磷脂选自由以下组成的组：1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二(十一烷酰基)-sn-甘油-磷酸胆碱(DUPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-外消旋-(1-甘油)钠盐(DOPG)、鞘磷脂和其混合物。
21.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，其中所述结构脂质选自由胆固醇、粪固醇、植固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜子固醇和其混合物组成的组。
22.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，其中所述PEG脂质选自由经PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、经PEG修饰的磷脂酸、经PEG修饰的神经酰胺、经PEG修饰的二烷基胺、经PEG修饰的二酰基甘油、经PEG修饰的二烷基甘油和其混合物组成的组。
23.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，其中所述PEG脂质选自PEG-III和PEG-II：
24.如前述权利要求中任一项所述的空LNP，其中所述PEG脂质选自PEG2k-DMG和PEG-1：
25.一种负载脂质纳米粒子(负载LNP)，所述负载LNP包含前述权利要求中任一项所述的空LNP和一种或多种治疗剂和/或预防剂。
26.如前述权利要求中任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i-1)的脂质：
2.一种式(i)的脂质：
3.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中m和l各自独立地选自4、5和6。
4.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中raγ为c2-6烷基。
5.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中rbγ为c2-6烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中每个r'独立地为c1-6烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中r2和r3各自独立地为c5-10烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中所述脂质具有式(i-a1)、(i-a2)、(i-a3)或(i-a4)：
9.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中n为2、3或4。
10.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中r为h。
11.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中t为键。
12.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中q选自含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5或6元杂环、c3-8碳环、c1-6烷基和c1-6烷氧基。
13.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中t为c1-3烷基接头并且q为含有1-3个选自n、o和s的杂原子的5或6元杂环。
14.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中q被一个或两个rq取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中每个rq独立地选自氧代基、氨基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-10碳环。
16.如前述权利要求中任一项所述的脂质，其中r4选自：
17.一种脂质，所述脂质选自：
18.一种空脂质纳米粒子(空lnp)，所述空lnp包含前述权利要求中任一项所述的脂质、磷脂、结构脂质和peg脂质。
19.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，所述空lnp包含约40mol％至约60mol％所述脂质、约0mol％至约20mol％磷脂、约30mol％至约50mol％结构脂质和约0mol％至约5mol％peg脂质。
20.如前述权利要求中任一项所述的空lnp，其中所述磷脂选自由以下组成的组：1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二(十一烷酰基)-sn-甘油-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0diether pc)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(c16 lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·E·贝内纳托，M·科内比斯，E·轩尼诗，M·西珀萨乌德，M·W·丹尼曼，
申请(专利权)人：摩登纳特斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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