【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供了空脂质纳米颗粒组合物及其制备方法、以及包含治疗剂或预防剂(包括例如核酸，诸如mrna)的治疗性或预防性脂质纳米颗粒组合物的制备。
技术介绍
1、有效地靶向递送诸如小分子药物、蛋白质和核酸的生物活性物质代表了一项持续的医学挑战。特别是，由于核酸的相对不稳定性和低细胞渗透性，使得此类物质至细胞的递送变得困难。因此，需要开发促进将诸如核酸的治疗剂和预防剂递送至细胞的方法和组合物。
技术实现思路
1、本公开提供了用于递送核酸分子(例如，mrna治疗剂)以对患者产生预防益处的lnp分子。
2、在某些实施方案中，本文提供了一种制备空脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
3、将包含以下各项的脂质溶液：
4、(i)可电离脂质，
5、(ii)磷脂，
6、(iii)结构脂质，和
7、(iv)peg-脂质，
8、与具有小于约4.5的ph的水性缓冲溶液混合。
9、在某些实施方案中，本文提供了一种制备填充脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
10、(a)将包含以下各项的脂质溶液：
11、(i)可电离脂质，
12、(ii)磷脂，
13、(iii)结构脂质，和
14、(iv)peg-脂质，
15、与具有小于约4.5的ph的水性缓冲溶液混合，产生空脂质纳米颗粒组合物；以及
16、(b)将空脂质纳米颗粒组合物与有效负载组合以形成填充脂质
17、在某些实施方案中，本文提供了一种通过本文公开的方法制备的填充脂质纳米颗粒。
18、在某些实施方案中，本文提供了一种包含空脂质纳米颗粒的空脂质纳米颗粒组合物，所述空脂质纳米颗粒包含以下组分：
19、(i)可电离脂质，
20、(ii)磷脂，
21、(iii)结构脂质，和
22、(iv)peg-脂质，
23、其中所述空脂质纳米颗粒组合物：
24、(a)基本上不含有效负载；
25、(b)具有约3至约5的ph；以及
26、(c)特征在于约35mv或更高的ζ电位。
27、在某些实施方案中，本文提供了一种包含填充脂质纳米颗粒的填充脂质纳米颗粒组合物，所述填充脂质纳米颗粒包含以下组分：
28、(i)可电离脂质，
29、(ii)磷脂，
30、(iii)结构脂质，
31、(iv)peg-脂质，和
32、(v)有效负载；
33、其中填充脂质纳米颗粒组合物具有约4.5至约8的ph。
34、在某些实施方案中，本文提供了一种试剂盒，其包括第一容器，所述第一容器包含空脂质纳米颗粒组合物，以及第二容器，所述第二容器包含具有治疗剂或预防剂的溶液，所述溶液用于与第一容器的空脂质纳米颗粒组合物组合。
35、在某些实施方案中，本文提供了一种治疗或预防患者的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文公开的填充脂质纳米颗粒组合物。
36、每种限制可涵盖各种实施方案。因此，预期涉及任何一个元素或元素组合的限制中的每一种可包括在每个所述方面中。本专利技术在其应用方面不限于在以下描述中阐述或在附图中示出的组分的构造和排列的细节。其他实施方案并且以各种方式实践或执行是可能的。
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1.一种制备空脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约3.5至约4.5的pH。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约30mM或更高的缓冲液浓度。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约15mM或更小的离子强度。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液包含乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、tris缓冲液或其混合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法产生特征在于约35mV或更高的ζ电位的空脂质纳米颗粒组合物。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法产生特征在于具有基本上最大的ζ电位的空脂质纳米颗粒组合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述脂质溶液具有约5mg/mL至约100mg/mL的脂质浓度。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述混合在多入口涡旋混合器中进行。
10.如权利要求1至9中
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述脂质纳米颗粒基本上不含有效负载。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述空脂质纳米颗粒是稳定的。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述空脂质纳米颗粒的平均直径在25小时内增加小于约150％。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述脂质纳米颗粒的平均直径在25小时内保持低于50nm。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其还包括选自以下的一个或多个额外步骤：
16.如权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是将所述空脂质纳米颗粒组合物的pH调节至约5至约6的pH。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述空脂质纳米颗粒组合物中添加冷冻保护剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述冷冻保护剂是蔗糖。
19.如权利要求15所述的方法，其包括以下步骤：
20.一种空脂质纳米颗粒组合物，其通过如权利要求1至19中任一项所述的方法制备。
21.一种制备填充脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有效负载包括核酸。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述核酸作为核酸溶液提供，所述核酸溶液包含(i)所述核酸和(ii)能够维持酸性pH的缓冲液。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述核酸溶液具有约3至约6的pH。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述核酸溶液具有约5mM至约140mM的缓冲液浓度。
26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述核酸包括mRNA。
27.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述核酸以约0.05mg/mL至约5.0mg/mL的浓度存在于所述核酸溶液中。
28.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述组合在约5至约6的pH下进行。
29.如权利要求21至28中任一项所述的方法，其中包封效率为90％或更高。
30.如权利要求21至29中任一项所述的方法，其还包括选自以下的一个或多个额外步骤：
31.如权利要求30所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是将所述组合物的pH调节至约7至约8的pH。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述组合物中添加表面活性剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述表面活性剂是PEG脂质。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述表面活性剂是脂质胺。
35.如权利要求30至34所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述组合物中添加渗透压调节剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述渗透压调节剂是氯化钠。
37.如权利要求30所述的方法，其包括以下步骤：
38.如权利要求30所述的方法，其包括以下步骤：
39.如权利要求21至38中任一项所述的方法，其中所述组合在多入口涡旋混合器中进行。
40.如权利要求21所述的方法，其还包...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备空脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约3.5至约4.5的ph。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约30mm或更高的缓冲液浓度。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有约15mm或更小的离子强度。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液包含乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、tris缓冲液或其混合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法产生特征在于约35mv或更高的ζ电位的空脂质纳米颗粒组合物。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法产生特征在于具有基本上最大的ζ电位的空脂质纳米颗粒组合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述脂质溶液具有约5mg/ml至约100mg/ml的脂质浓度。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述混合在多入口涡旋混合器中进行。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述脂质纳米颗粒具有约30nm或更小的平均直径。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述脂质纳米颗粒基本上不含有效负载。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述空脂质纳米颗粒是稳定的。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述空脂质纳米颗粒的平均直径在25小时内增加小于约150％。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述空脂质纳米颗粒组合物的所述脂质纳米颗粒的平均直径在25小时内保持低于50nm。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其还包括选自以下的一个或多个额外步骤：
16.如权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是将所述空脂质纳米颗粒组合物的ph调节至约5至约6的ph。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述空脂质纳米颗粒组合物中添加冷冻保护剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述冷冻保护剂是蔗糖。
19.如权利要求15所述的方法，其包括以下步骤：
20.一种空脂质纳米颗粒组合物，其通过如权利要求1至19中任一项所述的方法制备。
21.一种制备填充脂质纳米颗粒组合物的方法，其包括：
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有效负载包括核酸。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述核酸作为核酸溶液提供，所述核酸溶液包含(i)所述核酸和(ii)能够维持酸性ph的缓冲液。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述核酸溶液具有约3至约6的ph。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述核酸溶液具有约5mm至约140mm的缓冲液浓度。
26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述核酸包括mrna。
27.如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述核酸以约0.05mg/ml至约5.0mg/ml的浓度存在于所述核酸溶液中。
28.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述组合在约5至约6的ph下进行。
29.如权利要求21至28中任一项所述的方法，其中包封效率为90％或更高。
30.如权利要求21至29中任一项所述的方法，其还包括选自以下的一个或多个额外步骤：
31.如权利要求30所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是将所述组合物的ph调节至约7至约8的ph。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述组合物中添加表面活性剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述表面活性剂是peg脂质。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述表面活性剂是脂质胺。
35.如权利要求30至34所述的方法，其中所述一个或多个额外步骤是向所述组合物中添加渗透压调节剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述渗透压调节剂是氯化钠。
37.如权利要求30所述的方法，其包括以下步骤：
38.如权利要求30所述的方法，其包括以下步骤：
39.如权利要求21至38中任一项所述的方法，其中所述组合在多入口涡旋混合器中进行。
40.如权利要求21所述的方法，其还包括：
41.一种填充脂质纳米颗粒组合物，其通过如权利要求21至40中任一项所述的方法制备。
42.一种包含空脂质纳米颗粒的空脂质纳米颗粒组合物，所述空脂质纳米颗粒包含以下组分：
43.如权利要求42所述的空脂质纳米颗粒组合物，其特征在于约50mv或更高的ζ电位。
44.如权利要求42所述的空脂质纳米颗粒组合物，其特征在于ζ电位是所述组合物在3至6的ph范围内可实现的最大ζ电位的至少约25％。
45.如权利要求42或43所述的空脂质纳米颗粒组合物，其具有约3.5至约4.5的ph。
46.如权利要求42至45中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·史密斯，N·苏德，C·田，D·W·多尔蒂，
申请(专利权)人：摩登纳特斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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