【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术提供了用于蛋白水解降解靶向布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的新型双官能化合物以及用于治疗由btk调节的疾病的方法。在特定实施方案，所述化合物能够降解布鲁顿氏(bruton’s)酪氨酸激酶，而具有增强的imid活性。在特定实施方案，所述化合物可用于治疗易受btk与imid调节组合影响的疾病的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、btk是tec激酶家族的成员，并且是b细胞抗原受体(bcr)通路中的关键信号传导枢纽。btk突变会导致x连锁无丙种球蛋白血症(xla)，其中b细胞的成熟受到损害，从而导致免疫球蛋白生成减少(hendriks,et al.,2011,expert opin ther targets 15:1002-1021,2011)。btk在b细胞信号传导和功能中的核心作用使btk成为b细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病的有吸引力的治疗靶标。依鲁替尼(ibrutinib)是btk的共价抑制剂，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)、套细胞淋巴瘤(mcl)和其他b细胞恶性肿瘤、以及移植物抗...
【技术保护点】
1.治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定量的双官能化合物的步骤，其中所述双官能化合物能够诱导布鲁顿氏(Bruton’s)酪氨酸激酶的蛋白水解降解，其中所述化合物具有增强的IMiD活性，和其中所述量可有效治疗或预防所述疾病。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是B细胞恶性肿瘤。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、转化性CLL...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包含向所述受试者施用一定量的双官能化合物的步骤，其中所述双官能化合物能够诱导布鲁顿氏(bruton’s)酪氨酸激酶的蛋白水解降解，其中所述化合物具有增强的imid活性，和其中所述量可有效治疗或预防所述疾病。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是b细胞恶性肿瘤。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述癌症选自由以下组成的组：慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、转化性cll或richter转化、小细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、华氏巨球蛋白血症(wm)、中枢神经系统(cns)淋巴瘤、转移性黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、非小细胞肺癌(nsclc)、铂耐药上皮性卵巢癌(eoc)、胃癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)、三阴性乳腺癌(tnbc)、肌层浸润性尿路上皮癌、间皮瘤、宫颈癌、微卫星稳定型结直肠癌(mss crc)、和多发性骨髓瘤(mm)。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病选自由以下组成的组：华氏巨球蛋白血症(waldenstrom’s macroglobulinemia)、边缘区淋巴瘤(mzl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、dlbcl、滤泡性淋巴瘤、和慢性淋巴细胞白血病。
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卡波西肉瘤(karposi sarcoma)、或移植后淋巴增殖性疾病。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是移植物抗宿主病。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述受试者具有c481突变型布鲁顿氏(bruton’s)酪氨酸激酶。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中，所述受试者具有c481s、l528w、m437r、或v416l突变型布鲁顿氏(bruton’s)酪氨酸激酶。
10.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中，所述受试者患有选自由以下组成的组的疾病或病症：具有btk c481突变的慢性淋巴细胞白血病(cll)；无btk c481突变的cll；套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、华氏巨球蛋白血症(wm)；滤泡性淋巴瘤(fl)；和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述癌症对依鲁替尼(ibrutinib)耐药。
12.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中，所述双官能化合物是式(a)所示化合物：
13.根据权利要求12所述的方法，其中，环b是具有1-2个n原子的任选取代的5-6个原子组成的杂环烷基。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，环b是具有1-2个独立选自n和s的杂原子的任选取代的5-6个原子组成的杂芳基。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，环b是其中r10是和其中r1是c1-4烷基基团。
16.根据权利要求12或15所述的方法，其中，环b是其中r10是
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，环b是
18.根据权利要求15-17任一项所述的方法，其中，r10是
19.根据权利要求12-18任一项所述的方法，其中，环a是其中环a'同与环a'稠合的所述苯基环一起形成9-10个原子组成的双环芳基或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基具有1-3个独立选自n、o或s的杂原子。
20.根据权利要求12-19任一项所述的方法，其中，环a是
21.根据权利要求12-20任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中，x1、x2和x5中的至少一个是-n(r)-、-c(o)-n(r)-、或-ch2-。
22.根据权利要求12-21任一项所述的方法，其中，x1是-c(o)-n(r)-。
23.根据权利要求12-22任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中，x2是-(o-ch2-ch2)n-、
24.根据权利要求12-23任一项所述的方法，其中，x3是键、-c≡c-、-c1-4烷基-、或-n(r)-。
25.根据权利要求12-24任一项所述的方法，其中，x4是键、-ch2-、或-n(r)-。
26.根据权利要求12-25任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，x5是键。
27.根据权利要求12-25任一项所述的方法，其中，x1是-(o-ch2-ch2-ch2)m-，m是1，和x2是-c(o)-n(r)-。
28.根据权利要求12-20和23-27任一项所述的方法，其中，x1是-ch2-、-c(o)-、
29.根据权利要求12-20、22和24-28任一项所述的方法，其中，x2是键、-c(o)-、-c1-5烷基-、
30.根据权利要求12-21或27-29任一项所述的方法，其中，x3是键、-c1-4烷基-、4-6个原子组成的环烷基、或-n(r)-。
31.根据权利要求12-21或27-30任一项所述的方法，其中，x3是键、-c1-4烷基-、-nh-、或-c≡c-。
32.根据权利要求12-21或27-31任一项所述的方法，其中，x4是键、-c1-4烷基-、-ch2-ch2-n(r)-、或-n(r)-。
33.根据权利要求12-21或27-32任一项所述的方法，其中，x5是键、-c1-4烷基-、-n(r)-、或-c(o)-n(r)-。
34.根据权利要求12-33任一项所述的方法，其中，l是
35.根据权利要求12-34任一项所述的方法，其中，y是
36.根据权利要求12-35任一项所述的方法，其中，z是ch。
37.根据权利要求12-36任一项所述的方法，其中，z是-c(o)-。
38.根据权利要求12所述的方法，其中，式(a)所示化合物是式(b)的化合物：
39.根据权利要求38所述的方法，其中，环b1是和环b1任选地被1-3个选自-ch3、-ch2oh、-c(o)oh、-cf3、f、的基团取代。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中，环b1是
41.根据权利要求38-40任一项所述的方法，其中，环b1是
42.根据权利要求38-41任一项所述的方法，其中，x1是
43.根据权利要求38-42任一项所述的方法，其中，x2是键、-c1-5烷基-、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。
44.根据权利要求38-43任一项所述的方法，其中，x2是键、-c1-3烷基-、-c(o)-、
45.根据权利要求38-44任一项所述的方法，其中，x3是键，-c1-4烷基-，-n(r)-，-(o-ch2-ch2)p-，-(ch2-ch2-o)p-，或具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被-ch3取代。
46.根据权利要求38-45任一项所述的方法，其中，x3是键、
...【专利技术属性】
技术研发人员：C·桂杜奇，M·诺维斯基，
申请(专利权)人：纽力克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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