一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物制造技术

本发明专利技术公开了一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物，其特征在于药物原料为Ｎ－（－二甲氧基乙基）－２－（－３－硝基－１，２，４－三氮唑－１－）乙酰胺含量大于等于９８％且小于１００％，硝基三氮唑乙酸乙酯和／或甲氧基乙胺含量大于０且小于等于２％。药效学试验和毒理学试验确定了硝基三氮唑乙酸乙酯和／或甲氧基乙胺含量，本发明专利技术药物具有很好增加肿瘤细胞对放射线敏感的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物。
技术介绍
放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但是临床上多数肿瘤的放射治疗疗效 较低，因此如何增加肿瘤的放射敏感性一直是肿瘤放射治疗领域中受关注的问题。已有为数 不多的放射增敏剂应用于临床或正在进行临床试验。虽然一些放射增敏剂已试验性的用于 临床，也取得了一定的治疗效果，但是，肿瘤临床治疗的复杂性使增敏剂的临床实际效果与实 验结果有很大差异，实际应用中存在许多问题。正常组织毒性大多数放射增敏药物都对正 常组织有程度不同的毒性作用，如Komaki等进行依立替康临床I期实验以检验该药物的最大 耐受剂量时，发现中性粒细胞减少及疲乏是主要的毒性作用。药物投放的有效性及最佳作用 时间在实验室的研究中，放射线在没有药物动力学阻碍的情况下作用于肿瘤，肿瘤受照剂 量可由射线种类及距离预先确定，而临床上药物到达肿瘤细胞前，会遇到各种各样的障碍，不 仅到达肿瘤细胞的浓度减少，而且作用于靶细胞的精确性也大受影响。实际上，在药物到达靶 组织之前，各种组织就对其进行了代谢及解毒。在体外研究中，可以在单一的辐射剂量下，于 照射前、中、后的准确时间给予药物，而临床实际情况却是，患者每天1次或者两次接受部分 照射剂量，给药方式也是每周1次或连续输液，这样药物浓度及对放射最佳增敏时效性就不 易确定。对于增敏药物来说，增敏的时效性和持久性是关键，同时照射剂量和药物的累积也会 影响结果。例如，放射可能阻止影响细胞周期药物的作用，Liebmarm等就观察到先给予放射 照射对紫杉醇的细胞毒作用起抵抗作用。生理学因素研究表明，有些只存在于肿瘤中的生 理因素，能影响肿瘤对增敏剂和射线的反应，这些因素包括肿瘤中血流、氧的运输、间质流体 压力、肿瘤的PH及乏氧。其中低氧因素最受重视，肿瘤组织中乏氧细胞存在于深部，其对放射 的敏感性较需氧细胞低，它是肿瘤放射治疗效果不佳的主要原因之一。同时，乏氧细胞区域可 以抑制增敏剂在肿瘤组织中的分布。宿主细胞对肿瘤的浸润Underw00d发现在两种髓样癌 中肿瘤细胞约占64. 5 %，在10种硬癌中仅占约21. 5 %，在肿瘤组织中非恶性细胞占明显的比 例。尚不清楚宿主细胞在肿瘤组织中广泛浸润的原因，也不清楚这是否对放化疗或化疗形成 阻碍，这些细胞的存在使确定肿瘤细胞对增敏药物的摄取变得更加复杂。它们所起的作用还 不清楚，可能通过解毒减少药物在肿瘤细胞的浓度。放射增敏剂的作用过程非常复杂，虽然对其中的变化还有许多疑问，但是许多临 床及临床试验结果，表明了这种治疗的有效性。要进一步了解其作用机制，就需要根据临床 实际设计试验，并通过临床试验确定基础科学研究存在的问题，使两者完美结合，更好的为 肿瘤的治疗提供服务。
技术实现思路
基于上述原因，我们通过大量的试验确定了一种新的具有增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物，即药物原料为N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙 酰胺含量大于等于98%且小于100%，硝基三氮唑乙酸乙酯和/或甲氧基乙胺含量大于0 且小于等于2%。药效学试验表明该药物中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三 氮唑-1-)乙酰胺与硝基三氮唑乙酸乙酯和/或甲氧基乙胺具有互补作用，急性毒性试验确 定了硝基三氮唑乙酸乙酯和/或甲氧基乙胺的安全窗，即硝基三氮唑乙酸乙酯和/或甲氧 基乙胺小于等于2%。本专利技术通过下述技术方案实现的。一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物，药物原料为N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量大于等于98%且小于100%，硝基三氮 唑乙酸乙酯和/或甲氧基乙胺含量大于0且小于等于2%。其中所述的药物为单位剂量的水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。其中单位剂量为100_2000mg。其中单位剂量为lOOOmg。其中肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。其中输液剂中N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与 药用辅料氯化钠重量比为1 0.3-0.6。其中输液剂的制备方法为取N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮 唑-ι-)乙酰胺，硝基三氮唑乙酸乙酯和/或甲氧基乙胺，药用辅料氯化钠，加注射用水溶解 完全，过滤，滤液加注射用水，121°C灭菌或115°C灭菌，灌装，得到输液剂。其中N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料 氯化钠重量比为1 0.4-0.5。其中N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺与药用辅料 氯化钠重量比为1 0.45。药效学试验试验1 体外药效学试验试验药物试验1组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺。试验2组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量 96%,硝基三氮唑乙酸乙酯含量4%。试验3组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量97.4%，三氮唑乙酸乙酯和甲氧基乙胺含量2. 6%。试验4组N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量 98.0%,甲氧基乙胺含量2.0%。试验5组N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量98.7%，三氮唑乙酸乙酯和甲氧基乙胺含量1. 3%。试验6组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量99.5%，三氮唑乙酸乙酯含量0. 5%。试验方法选择HeLa(宫颈癌细胞)、Kb ( 口腔上皮癌细胞)、Glc_82 (肺腺癌) CNE-2 (鼻咽癌)4个肿瘤细胞株，在有氧及乏氧条件下，设置上述试验组，药后30分钟经60Coy射线照射，作细胞集落形成试验，将各组细胞的存活率用多靶单击模型公式进行细胞存活曲线的拟合，求出DO值，氧增比(OER)，增敏比(SER)及Cl. 6值。结果表明4株肿瘤细胞的OER均在2. 6以上，证明乏氧模型制备是成功的，且各 给药组的SER值均大于1. 5。本专利技术药物对其4个肿瘤细胞株体外试验有明显的放疗增敏 作用。并且本专利技术药物试验2-6组比试验1组具有更好的药理作用(P < 0. 05).试验2整体动物试验试验药物试验1组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺。试验2组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量 96%,三氮唑乙酸乙酯和甲氧基乙胺含量4%。试验3组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量97.7%,甲氧基乙胺含量2. 3%。试验4组N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量 98.0%,三氮唑乙酸乙酯和甲氧基乙胺含量2. 0%。试验5组N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3_硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺含量98.7%,甲氧基乙胺含量1. 3%。试验6组N-(_ 二甲氧基乙基)-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物，其特征在于药物原料为Ｎ－（－二甲氧基乙基）－２－（－３－硝基－１，２，４－三氮唑－１－）乙酰胺含量大于等于９８％且小于１００％，硝基三氮唑乙酸乙酯和／或甲氧基乙胺含量大于０且小于等于２％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜博，
申请(专利权)人：杜博，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]