【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯合成，具体涉及一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
1、2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯是生产氨噻肟酸的关键中间体。氨噻肟酸化学名为2-（2-氨基-4-噻唑基）-（z)-2-甲氧亚胺乙酸，是头孢菌素类抗生素的一种重要的侧链。是用于合成第三、四代头孢菌素及先锋霉素，头孢曲松、头孢噻肟等几种头孢类抗生素。由于这一类抗生素对一些耐药菌和难以控制的病原菌所致的感染均有效，而且对人的毒副作用小，药效长，其疗效比青霉素高数十倍，因此具有高效低毒、抗菌谱广的特点，是近年来，很有发展前景的医药中间体。
2、2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成，一般是以乙酰乙酸乙酯，亚硝酸钠，和一些有机酸如（草酸、乙酸、甲酸)或无机酸如（硫酸、盐酸）为原料，经过酸与亚硝酸钠反应生成亚硝酰正离子进攻乙酰乙酸酯的2号位上的亚甲基，生成亚硝基再重排为肟基生成产物2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯。该方法原料亚硝酸钠相对较贵，且该方法反应完成后有钠盐、废水和废液需要进行后处理，因此使用该工艺生产2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的成本较高，不经济。
3、孙健（ae活性酯的合成研究[j].中国抗生素杂志,2012,37(11)：837-839）报道了以乙酰乙酸乙酯，亚硝酸钠，硫酸为原料水为溶剂，二氯甲烷为萃取剂。亚硝酸钠与硫酸反应后生成的亚硝酰正离子与乙酰乙酸乙酯反应生成2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯。但是该反应在硫酸与亚硝酸钠反应时还可能生成亚硝酸，而亚硝酸不稳定容易分解生成一氧化氮和二氧化氮，且反应后有硫酸钠、硫酸氢钠等钠盐生成，因
4、中国专利cn114031575 a中公布了去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，以乙酰乙酸乙酯，亚硝酸钠，硫酸和乙醇为原料，水为溶剂。先使用亚硝酸钠与硫酸和乙醇在水溶液中先进行酯化反应生成亚硝酸乙酯，然后在再使用亚硝酸乙酯与乙酰乙酸乙酯进行反应生成2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯。该反应中依旧使用了亚硝酸钠和硫酸为原料进行反应，因此反应后依旧有硫酸钠、硫酸氢钠、废盐和废水生成，而亚硝酸钠依旧能和硫酸反应生成亚硝酸容易分解导致酯化反应收率降低，且该反应还增加了酯化反应步骤，合成工艺路线较长，增加了固定成本的投入，生产成本高。
5、中国专利cn110642805 a中公布了一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，该方法是以双乙烯酮，氯气，乙醇，乙酸，亚硝酸钠为原料，水和二氯甲烷为溶剂。双乙烯酮与氯气进行氯化反应后与乙醇进行醇解反应生成4-氯乙酰乙酸乙酯后与乙酸的亚硝酸钠溶液进行反应生成4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯。该工艺虽然使用的部分原料很便宜但氯化反应为危险工艺，且肟化反应也用了亚硝酸钠因此反应后依旧有废液和废盐需要处理。因此该工艺存在工艺危险，反应过程长，固定成本高等问题。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，安全系数高，生产成本低，且对环境友好。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：
3、一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
4、a：反应容器中投入醇类化合物，然后向其内滴加亚硝基硫酸，在-5℃～5℃，0.06-0.1mpa下边滴加反应边蒸馏，得亚硝酸酯；
5、b：反应容器中加入乙酰乙酸乙酯，将步骤a中的亚硝酸酯溶解在溶剂ⅰ中后投入反应容器中，然后加入浓盐酸进行催化，氮气保护条件下，10-20℃反应17-23h，得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯溶液。
6、优选的，步骤a中的醇类化合物中先加入溶剂ⅱ，搅拌混合均匀，并预热至-5℃～5℃，然后向其内滴加亚硝基硫酸进行反应。
7、优选的，步骤a中的醇类化合物为一元醇，所述醇类化合物与所述亚硝基硫酸的加入量摩尔比为1:1～1.4。
8、优选的，步骤a中所述亚硝基硫酸的滴加时间为1-3h。
9、优选的，所述溶剂ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷中的一种，所述溶剂ⅱ的加入量为所述亚硝基硫酸质量的2-4倍。
10、优选的，步骤a中的蒸馏剩余物在温度-5℃～5℃下过滤，得硫酸固体，滤液蒸馏，回收得溶剂ⅱ，其中溶剂ⅱ为乙酸乙酯和正己烷时，滤液的蒸馏条件为30℃～40℃、0.01-0.03mpa，溶剂ⅱ为二氯甲烷时，滤液的蒸馏条件为0℃、0.01-0.03mpa。
11、优选的，步骤b中溶剂ⅰ为一元醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，所述溶剂ⅰ的加入量为所述乙酰乙酸乙酯质量的0-3倍。
12、优选的，步骤b中浓盐酸的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的1.7-2.3% w/w。
13、优选的，步骤b中亚硝酸酯与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.3。
14、优选的，步骤b中，反应结束后向反应容器中通入氮气，将残余的亚硝酸酯吹出，并进入溶剂ⅰ对亚硝酸酯进行回收。
15、本专利技术的原理为：亚硝基硫酸与醇类化合物进行酯化反应时，反应机理为亚硝基硫酸解离出亚硝酰正离子进攻醇类化合物上的氧进行反应生成亚硝酸酯和硫酸。但反应生成的亚硝酸酯在强酸性条件下不稳定会分解生成氮氧化物，需要边反应边把反应生成的产物亚硝酸酯及时蒸馏出来，这样不但能促进反应的进行还能防止反应后产物在强酸性条件下被分解。对应的反应方程式为：
16、
17、亚硝酸酯与乙酰乙酸乙酯进行反应时，其反应机理为，在浓盐酸催化下乙酰乙酸乙酯的互变异构体烯醇式，烯醇式上的双键上的电子进攻亚硝酸酯上的亚硝基上的氮反应生成亚硝基再重排为肟基生成产物2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯。对应的反应方程式为：
18、
19、由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
20、1、本专利技术原料廉价易得，操作简便，成本低，与现有技术相比降低了原料成本（以亚硝酸钠和硫酸，乙酰乙酸乙酯为原料计算）适合工业化生产。
21、2、在亚硝酸酯的生产过程中，亚硝基硫酸具有强酸性，通过加入溶剂ⅱ对反应体系进行稀释，使反应体系的ph增大，减少了产物亚硝酸酯在强酸性条件下分解的可能性，且通过边反应边蒸馏的办法使亚硝酸酯能在反应生成后及时分离出来减少了与硫酸的接触，提高了原料利用率和亚硝酸酯的收率。
22、3、在亚硝酸酯的生产过程中，硫酸和溶剂ⅱ可以回收利用，不会产生危废，对环境友好。
23、4、本专利技术中2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的杂质少，收率高。
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1.一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤A中的醇类化合物中先加入溶剂Ⅱ，搅拌混合均匀，并降温至-5℃～5℃，然后向其内滴加亚硝基硫酸进行反应。
3.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤A中的醇类化合物为一元醇，所述醇类化合物与所述亚硝基硫酸的加入量摩尔比为1:1～1.4。
4.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤A中所述亚硝基硫酸的滴加时间为1-3h。
5.如权利要求2所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷中的一种，所述溶剂Ⅱ的加入量为所述亚硝基硫酸质量的2-4倍。
6.如权利要求5所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤A中的蒸馏剩余物在温度-5℃～5℃下过滤，得硫酸固体，滤液蒸馏，回收得溶剂Ⅱ，其中溶剂Ⅱ为乙酸乙酯和正己烷时，滤液的蒸馏条件为30℃～40℃、
7.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤B中溶剂Ⅰ为一元醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，所述溶剂Ⅰ的加入量为所述乙酰乙酸乙酯质量的0-3倍。
8.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤B中浓盐酸的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的1.7-2.3% w/w。
9.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤B中亚硝酸酯与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.3。
10.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤B中，反应结束后向反应容器中通入氮气，将残余的亚硝酸酯吹出，并进入溶剂Ⅰ对亚硝酸酯进行回收。
...【技术特征摘要】
1.一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤a中的醇类化合物中先加入溶剂ⅱ，搅拌混合均匀，并降温至-5℃～5℃，然后向其内滴加亚硝基硫酸进行反应。
3.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤a中的醇类化合物为一元醇，所述醇类化合物与所述亚硝基硫酸的加入量摩尔比为1:1～1.4。
4.如权利要求1所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤a中所述亚硝基硫酸的滴加时间为1-3h。
5.如权利要求2所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述溶剂ⅱ为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷中的一种，所述溶剂ⅱ的加入量为所述亚硝基硫酸质量的2-4倍。
6.如权利要求5所述的一种2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤a中的蒸馏剩余物在温度-5℃～5...
【专利技术属性】
技术研发人员：何良禹，赵正华，王召平，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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