一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式２ａ所示的厄他培南中间体及其制备方法，其中，Ｎｐ代表或Ｐ１和Ｐ２代表羧基保护基。通过本发明专利技术方法制得的化合物２ａ固体形态为无定形。本发明专利技术还涉及一种包括至少９５％的式２ａ所示的厄他培南中间体的组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
厄他培南(Ertapenem，结构式如式1)，化学名为(4R，5R，6S) _3_吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲 基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-甲酸，为美国默克公司和阿斯利康公司共 同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良 好的抗菌活性。 厄他培南是由式2所示的厄他培南中间体经脱保护反应制得。 Np代表丫釓 和P2代表羧基保护基，P3代表羧基保护基、H或Na。化合物2通常是以碳青霉烯母核3和厄他培南侧链4为原料在碱存在下通过缩合 反应进行制备，合成路线如流程1所示 流程1US 5，478，820A公开了 P:、P2和P3均为烯丙基和P!、P2为对硝基苄基(下文称为 PNB)、P3为烯丙基的化合物2及其制备方法。US 6504027B1记载了以碳青霉烯母核3 为PNB)和厄他培南侧链4 (Np为 fj, ，&为 为原料经缩合、氢化脱保护一锅煮反应制得厄他培南钠的方法。W0 cf02/057266和W0 03/026572也进行了类似方法的报道。W0 98/02439报道了 P:、P2均为PNB，P3为H的化合物2的制备方法，是以碳青霉 烯母核3 (Pi为PNB)和厄他培南侧链4 (P2为PNB，P3为H)为反应原料在二异丙基胺等碱存 在下进行，转化率> 98%，但对反应后处理过程及产品情况没有进行报道。W0 2008/062279报道了 P:、P2均为PNB, P3为H或Na的化合物2的制备方法。其 中，P3为H时化合物2后处理方法，是将反应液倒入pH为7的缓冲液或水中，或pH为7的 缓冲液(或水)和乙酸乙酯的混合液中，再经后续处理得到化合物2。前一种方法容易造成 产品的粘结，后处理困难，所得产品纯度差(90%以下)；后一种方法不能得到固体产品，且 需要用到有机溶媒，不利于环保。该专利申请没有公开产品的理化性质，也未对产品进行结 构确证。该专利申请还报道了 P3为Na的化合物2的制备方法及其无定形形态，钠源的引 入增加了后续反应中无机盐总量，后处理难度增大，不利于产品的结晶。因此，现有技术中对P3为H的化合物2的理化性质没有进行任何报道，通过现有 技术也不能得到高纯度的P3为H的化合物2。换句话说，通过现有技术不能得到能够进行 结构确证和理化性质测定的P3为H的化合物2。
技术实现思路
出人意料的，本专利技术人在对厄他培南的研究中得到了高纯度的、易于储存的无定 形形态的式2a所示的厄他培南中间体，且所采用方法简单可行、利于产业化。因此，本专利技术一方面公开了一种如式2a所示的厄他培南中间体、优选地无定形形 态的如式2a所示的厄他培南中间体 其中，Np代表？ 或 Pi和P2代表羧基保护基。所述羧基保护基选自取代或无取代的烯丙基、取代或无取代的苄基、取代乙基、 取代硅烷基、芳环取代的甲基、取代或无取代的苯基、丙酮基和叔丁基，以及本领域技术人 员所了解的其它适合羧基的保护基。优选的取代烯丙基为2-氯代烯丙基。优选的取代苄基选自硝基取代的苄基、甲氧基取代的苄基。优选的硝基取代的苄基为对硝基苄基。优选的取代乙基选自2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2_(三甲硅烷基)乙基。优选的芳环取代的甲基选自2_萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、4-吡啶基甲基。优选的取代硅烷基选自三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。优选的取代苯基为对甲基苯基。优选的，所述式2a所示的厄他培南中间体包括(4R，5R，6S) _3_ _N_对硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(4R，5R，6S)-3-盐酸吡咯烷_3_基] 硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(4R，5R，6S) _3_ _N_邻硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸邻硝基苄基酯(4札5札65)-3-_N_对甲氧基苄氧羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸对甲氧基苄基酯(4R，5R，6S) _3_ _N_烯丙氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-甲 酸烯丙基酯(4R，5R，6S)-3--N-2，2，2_ 三氯乙氧 羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸(2，2，2-三氯乙基)酯(4R，5R，6S)-3-_N_ 二苯甲氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(4札51 ，65)-3-_N_三甲基硅烷氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸三甲基硅烷基酯(4R，5R，6S) _3_ _N_叔丁氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- -4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-甲 酸叔丁基酯。更优选的，所述式2a所示的厄他培南中间体包括(4R，5R，6S) _3_ _N_对硝基苄氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环 庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯(4R，5R，6S)-3-盐酸吡咯烷_3_基] 硫-6_-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄基酯本专利技术的另一方面提供了一种式2a所示的厄他培南中间体、特别地无定形形态 的式2a所示的厄他培南中间体的制备方法，该方法是以式3所示的碳青霉烯母核和式4a 所示的厄他培南侧链为原料进行缩合反应，其特征在于反应完后，将反应液倒入酸的水溶 液中，得式2a化合物固体。本专利技术的厄他培南侧链4a具有如下的结构式 其中，Np代表 代表羧基保护基。碳青霉烯母核3的制备方法例如公开在J. Am. Chem. Soc. 1980，102，6161-6163中。上述文献的内容在此引入作为参考。厄他培南侧链4a的制备方法例如公开在W0 98/02439和J. Org. Chem. 2002,67, 4771-4776中。上述文献的内容在此引入作为参考。所述酸选自无机酸、有机酸或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。优选的无机酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其任意 组合。更优选的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠或其任意组合。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是盐酸。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是硫酸。在一种进一步优选的实施方案中，所述无机酸是磷酸。优选的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、氯乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其任意组合。更优选的有机酸选自乙酸、对甲苯磺酸或其任意组合。所述酸的水溶液的浓度为pH 2 6。优选的酸的水溶液的浓度为pH 2 5。更优选的酸的水溶液的浓度为pH 2. 5 4. 5。更进一步优选的酸的水溶液的浓度为pH 2. 5 4。最优选的酸的水溶液的浓度为pH 3 4。本专利技术的另一方面提供了一种组合物，所述组合物包括至少95%、至少96%、至 少97%、至少98%或至少99%的如式2a所示的厄他培南本文档来自技高网...

【技术保护点】
无定形形态的式２ａ所示的厄他培南中间体：＊＊＊　２ａ其中，Ｎｐ代表＊＊＊或＊＊＊，Ｐ↓［１］和Ｐ↓［２］代表羧基保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：史颖，李坤，谢赞，赵学斌，吕健，于秀芹，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]