靶向制造技术

本发明专利技术提供靶向

【技术实现步骤摘要】
靶向CCR8的嵌合抗原受体及其用途


[0001]本专利技术属于肿瘤免疫治疗

。
更具体地，本专利技术涉及一种靶向
CCR8
的嵌合抗原受体及其用途
。

技术介绍

[0002]近几年，肿瘤免疫治疗进入了快速发展阶段，嵌合抗原受体
T
细胞
(CAR
‑
T)
疗法作为其中一种重要的方法在血液瘤领域取得了非常令人振奋的治疗效果
。
目前，国内越来越多的企业
、
医院及学术机构加入到这一研究领域中，共同推进
CAR
‑
T
细胞疗法的发展，探索其更为广泛的潜在应用价值
。
[0003]目前，在
CAR
‑
T
细胞治疗领域，主要是采用自体
CAR
‑
T
细胞进行治疗，基本过程是采集患者自己的外周血，分离
T
细胞，并完成
CAR
‑
T
细胞的制备和回输
。
由于免疫系统自身的某些限制性因素，如
CAR
‑
T
异体回输时由于免疫原性等原因导致的宿主抗移植物反应
(HVGD)、
移植物抗宿主反应
(GVHD)
等，自体
CAR
‑
T
细胞疗法的广泛性和便捷性应用受到限制，这同时也在一定程度上提高了生产成本，因此，具有低成本r/>、
现货供应等优势的通用型
CAR
‑
T
技术将是今后的一个重要发展方向
。
然，而，与自体
CAR T
技术相比，通用型
CAR T
技术仍面临着一些挑战
。
[0004]在通用型
CAR T
技术所面临的挑战中，体内持久性较差是一个最重要的问题
。
目前的解决方案一般有两种，一种是敲除
CAR
‑
T
细胞中引起宿主免疫排异的基因例如
TCR、HLA
‑
I
类基因等，这种方案会使
CAR
‑
T
细胞的持久性得到一定程度的改善；另一种方案则是针对性地清除或抑制宿主体内的
NK
细胞和激活型
T
细胞，从而降低这些免疫细胞对外源性
CAR
‑
T
细胞的排斥和杀伤，提高
CAR
‑
T
细胞的持久性
。
[0005]CCR8
是趋化因子受体亚家族的成员，属于
GPCR
类蛋白
。
已有研究表明，
CCR8
主要表达在单核细胞
、Th2
细胞和
Treg
细胞上
。
近年来的研究表明，
CCR8
特异性表达于免疫抑制性的
Treg
细胞，尤其是肿瘤部位的
Treg
高表达
CCR8。
大量研究表明高表达的
CCR8
与多种癌症相关，包括结肠和直肠癌
、
乳腺癌
、
胃癌
、
转移性脑癌
、
转移性肝癌等
。
已有研究表明，
NK
细胞表达
CCR8
分子；我们的研究证实，激活的
T
细胞也表达
CCR8。
[0006]因此，本专利技术提供表达靶向
CCR8
的嵌合抗原受体的工程化免疫细胞，其同时具有清除肿瘤细胞
、
患者自身
NK
细胞和激活型
T
细胞的能力，能显著提高对靶细胞的杀伤功能
。
另外，在自身免疫性疾病和器官移植伴随的移植物抗宿主病
(GVHD)、
宿主抗移植物病
(HVGD)
中，同样存在着
T
细胞过度激活
、
不正常激活等现象，靶向
CCR8
的工程化免疫细胞同样可用于这些情形的治疗
、
控制
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在提供一种靶向
CCR8
的嵌合抗原受体及表达其的工程化免疫细胞，其可用于细胞免疫治疗中对患者自身
NK
细胞和激活型
T
细胞的杀伤，进而降低患者的免疫排斥反应，增强细胞治疗的效果
。
同时，其也可用于治疗和控制自身免疫性疾病和器官移植
伴随的
GVHD
和
HVGD。
[0008]因此，在第一个方面，本专利技术提供一种嵌合抗原受体，其包含靶向
CCR8
的抗体
、
跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中所述靶向
CCR8
的抗体包含如
SEQ ID NO:1
或
11
所示的
CDR
‑
H1、
如
SEQ ID NO:2
或
12
所示的
CDR
‑
H2、
如
SEQ ID NO:3
或
13
所示的
CDR
‑
H3、
如
SEQ ID NO:4
或
14
所示的
CDR
‑
L1、
如
SEQ ID NO:5
或
15
所示的
CDR
‑
L2、
如
SEQ ID NO:6
或
16
所示的
CDR
‑
L3。
优选地，所述靶向
CCR8
的抗体包含与
SEQ ID NO:7
或
17
所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的重链可变区序列和与
SEQ ID NO:8
或
18
所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的轻链可变区序列
。
更为优选地，所述靶向
CCR8
的抗体包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种嵌合抗原受体，其包含靶向
CCR8
的抗体
、
跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中所述靶向
CCR8
的抗体包含如
SEQ ID NO:1
或
11
所示的
CDR
‑
H1
或在
SEQ ID NO:1
或
11
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
、
如
SEQ ID NO:2
或
12
所示的
CDR
‑
H2
或在
SEQ ID NO:2
或
12
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
、
如
SEQ ID NO:3
或
13
所示的
CDR
‑
H3
或在
SEQ ID NO:3
或
13
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
、
如
SEQ ID NO:4
或
14
所示的
CDR
‑
L1
或在
SEQ ID NO:4
或
14
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
、
如
SEQ ID NO:5
或
15
所示的
CDR
‑
L2
或在
SEQ ID NO:5
或
15
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
、
如
SEQ ID NO:6
或
16
所示的
CDR
‑
L3
或在
SEQ ID NO:6
或
16
的基础上取代
、
缺失或添加至多3个氨基酸的变体
。2.
根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述靶向
CCR8
的抗体包含与
SEQ ID NO:7
或
17
所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的重链可变区序列和与
SEQ ID NO:8
或
18
所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的轻链可变区序列
。3.
根据权利要求1所述的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体还包含靶向第二靶点的抗体，所述第二靶点与
CCR8
相同或不同
。4.
根据权利要求3所述的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体还包含靶向
CD19
的抗体，其包含如
SEQ ID NO:21
所示的
CDR
‑
H1、
如
SEQ ID NO:22
所示的
CDR
‑
H2、
如
SEQ ID NO:23
所示的
CDR
‑
H3、
如
SEQ ID NO:24
所示的
CDR
‑
L1、
如
SEQ ID NO:25
所示的
CDR
‑
L2、
如
SEQ ID NO:26
所示的
CDR
‑
L3。5.
根据权利要求4所述的嵌合抗原受体，其中所述靶向
CD19
的抗体，所述靶向
CD19
的抗体包含与
SEQ ID NO
：
27、31、33
任一所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的重链可变区序列和与
SEQ ID NO
：
28、32、34
任一所示的氨基酸序列具有至少
70
％，优选至少
80
％，更优选至少
90
％
、95
％
、97
％或
99
％或
100
％序列同一性的轻链可变区序列
。6.
根据权利要求3所述的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体中靶向
CCR8
的抗体和靶向第二靶点的抗体是串联的形式，所述嵌合抗原受体包含：
(1)
抗原结合区，包含靶向
CCR8
的抗体和靶向第二靶点的抗体；
(2)
跨膜结构域；和
(3)
胞内信号传导结构域
。7.
根据权利要求3所述的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体中靶向
CCR8
的抗体和靶向第二靶点的抗体是并联的形式，所述嵌合抗原受体包含：
(1)
靶向
CCR8
的第一单元结构，包含靶向
CCR8
的抗体
、
跨膜结构域和胞内信号传导结构域；和
(2)
靶向第二靶点的第二单元结构，包含靶向第二靶点的抗体
、
跨膜结构域和胞内信号传导结构域
。8.
根据权利要求1‑7任一项所述的嵌合抗原受体，其中所述抗体选自免疫球蛋白分子
、Fab、Fab'、F(ab')2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国坤，张静，孙慧芳，任江涛，
申请(专利权)人：南京北恒生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：