一种醋酸加尼瑞克的合成方法技术

本发明专利技术提供一种醋酸加尼瑞克的合成方法，该合成方法避免了使用成本较高且易分解的氨基酸，降低了工艺成本，避免了使用水合肼以及三氟甲磺酸镱，提高了粗肽纯度及收率

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸加尼瑞克的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种醋酸加尼瑞克的合成方法
。

技术介绍

[0002]醋酸加尼瑞克
(Ganirelix)
是一种促性腺激素释放激素
(GnRH)
的拮抗剂，其抑制垂体分泌
(LH)
比抑制分泌
(FSH)
更显著，从而降低性激素的产生
。
对于患有卵巢过度刺激症的妇女，本品能够预防
LH
波动及相关刺激，并提高植入和妊娠比例
。
故醋酸加尼瑞克具有很高的药用价值和广阔的市场前景
。
醋酸加尼瑞克注射液由默沙东公司研发
、
生产，
1999
年在美国上市，
2013
年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，商品名为
ORGALUTRAN。
加尼瑞克结构中含有
10
个氨基酸，结构式如图1所示
。
[0003]现有加尼瑞克的合成方法主要采用
Boc
固相合成法和
Fmoc
固相合成法
。
[0004]Boc
固相合成法：
[0005]1)
国际专利
US4801577、US5212288、US5767082
每步脱保护使用
TFA
，并以
HF
裂解得到加尼瑞克粗肽
。
[0006]Fmoc
固相合成法：
[0007]1)
专利
CN102584945A、CN110563812A
以
Fmoc
‑
HArg(Et)2‑
OH
和
Fmoc
‑
D
‑
HArg(Et)2‑
OH
为原料，偶联完成后裂解得到加尼瑞克粗肽
。
[0008]2)
专利
CN104017058A
中肽序6位和8位以
Fmoc
‑
Lys(Dde)
‑
OH
和
Fmoc
‑
D
‑
Lys(Dde)
‑
OH
为原料，偶联完毕后，以水合肼的溶液脱除
Dde
保护基，再使用
N,N
’‑
二乙基碳二亚胺和三氟甲磺酸镱对侧链氨基进行修饰，得到乙基保护的胍基，裂解得到加尼瑞克粗肽
。
[0009]3)
专利
CN104844694A
采用
Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH
和
Fmoc
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH
分别替代
Fmoc
‑
HArg(Et)2‑
OH
和
Fmoc
‑
D
‑
HArg(Et)2‑
OH
，合成得到粗肽前体，然后在液相中与乙氨基乙亚氨基甲磺酸反应得到加尼瑞克
。
[0010]4)
专利
CN113929751A
在专利
CN104844694A
的基础上，使用乙氨基乙亚氨基
‑
1H
‑
吡唑替代乙氨基乙亚氨基甲磺酸修饰粗肽，一定程度上降低了反应时间
。
[0011]可见，现有加尼瑞克的合成方法存在着合成工艺复杂
、
收率低的问题
。

技术实现思路

[0012]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种醋酸加尼瑞克的合成方法
。
[0013]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0014]本专利技术提供一种醋酸加尼瑞克的合成方法，包括以下步骤：
[0015](1)
将固相载体加入到固相反应器中用溶剂进行溶胀，以脱保护试剂脱除
Fmoc
保护基后洗涤；将
Fmoc
‑
D
‑
Ala
‑
OH
和偶联试剂在溶剂中溶解并活化，加入至固相反应器中反应，反应结束后洗涤；脱除
Fmoc
保护基后洗涤；重复上述反应过程，按
C
端到
N
端顺序依次偶联氨基酸；
[0016](2)
将乙酸酐
、
吡啶和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器中反应，反应完毕后
洗涤；
[0017](3)
将
Pd
试剂
、alloc
保护基捕获剂和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器中反应，反应完毕后洗涤；
[0018](4)
将氨基修饰试剂和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器中反应，反应完毕后洗涤，以收缩溶剂收缩干燥，得到肽树脂；
[0019](5)
向肽树脂中加入预冷的裂解液裂解，过滤，并将裂解液加入遇冷的沉降液中沉降，将沉降液离心，干燥，得到醋酸加尼瑞克粗肽
。
[0020]进一步的，所述步骤
1)
中，固相载体选自
RinkAmide Resin、RinkAmideAM Resin
或
SieberResin
树脂，树脂替代度选用
0.3mmol/g
～
1.5mmol/g
，优选为
0.3mmol/g
～
0.9mmol/g。
[0021]进一步的，所述步骤
1)
中，偶联试剂为
DIC/HOBt、HOAT/DIC
；溶剂为
DMF、DCM、NMP
中的一种或多种，优选体积比为
1/1
的
DMF/DCM
；脱保护试剂是体积比为
20
％
PIP/DMF。
[0022]进一步的，所述步骤
1)
具体包括：以所述偶联试剂依次偶联
Fmoc
‑
D
‑
Ala
‑
OH、Fmoc
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(alloc)
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Lys(alloc)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种醋酸加尼瑞克的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
将固相载体加入到固相反应器中用溶剂进行溶胀，以脱保护试剂脱除
Fmoc
保护基后洗涤；将
Fmoc
‑
D
‑
Ala
‑
OH
和偶联试剂在溶剂中溶解并活化，加入至固相反应器中反应，反应结束后洗涤；脱除
Fmoc
保护基后洗涤；重复上述反应过程，按
C
端到
N
端顺序依次偶联氨基酸；
(2)
将乙酸酐
、
吡啶和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器中反应，反应完毕后洗涤；
(3)
将
Pd
试剂
、alloc
保护基捕获剂和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器中反应，反应完毕后洗涤；
(4)
将氨基修饰试剂和溶剂混合溶解，加入至所述固相反应器，后加入碱性试剂开始反应，反应完毕后洗涤，以收缩溶剂收缩干燥，得到肽树脂；
(5)
向肽树脂中加入预冷的裂解液裂解，过滤，并将裂解液加入遇冷的沉降液中沉降，将沉降液离心，干燥，得到醋酸加尼瑞克粗肽
。2.
根据权利要求1所述的醋酸加尼瑞克的合成方法，其特征在于，所述步骤
1)
中，固相载体选自
RinkAmide Resin、RinkAmideAM Resin
或
Sieber Resin
树脂，树脂替代度选用
0.3mmol/g
～
1.5mmol/g
，优选为
0.3mmol/g
～
0.9mmol/g。3.
根据权利要求1所述的醋酸加尼瑞克的合成方法，其特征在于，所述步骤
1)
中，偶联试剂为
DIC/HOBt、HOAT/DIC
；溶剂为
DMF、DCM、NMP
中的一种或多种，优选体积比为
1/1
的
DMF/DCM
；脱保护试剂是体积比为
20
％
PIP/DMF。4.
根据权利要求1所述的醋酸加尼瑞克的合成方法，其特征在于，所述步骤
1)
具体包括：以所述偶联试剂依次偶联
Fmoc
‑
D
‑
Ala
‑
OH、Fmoc
‑
Pro
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(alloc)
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Lys(alloc)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Pal
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Cpa
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Nal
‑
OH
的氨基酸原料；其中，加尼瑞克合成规模与氨基酸原料的物质的量的投料比为
1:(1
～
5)
，优选为
1:3
；反应温度为
20℃
～
30℃

【专利技术属性】
技术研发人员：梅祥，王登，张剑辉，程全艺，
申请(专利权)人：翰宇药业武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：