索托拉西布制剂制造技术

本披露提供了包含索托拉西布

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】索托拉西布制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年5月6日提交的美国临时专利申请号
63/184,941
和
2021
年6月
18
日提交的美国临时专利申请号
63/212,316
的权益，它们各自通过引用整体并入本文
。

技术介绍

[0003]从
1982
年被鉴定为第一批人类致癌基因之一
(Der
等人
,1982)
以来，
KRAS(Kirsten
大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物
)
作为
MAPK
信号转导通路中的一个关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子
(
例如，
PI3K/AKT)(Vojtek
等人
,1998)
以及作为抗癌剂的潜在靶标
(Malumbres
等人
,2003)
，一直是大量学术和工业研究的焦点
。
尽管在
MAPK
通路
(
例如，
EGFR(Sridhar
等人
,2003)、BRAF(Holderfield
等人
,2014)
和
MEK(Caunt
等人
,2015))
中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，
KRAS
蛋白已被证明对直接抑制具有抗性
。
[0004]KRAS
是一种
G
蛋白，其可将细胞外促有丝分裂信号与细胞内促增殖反应相结合
。KRAS
充当细胞内的“开
/
关”开关
。
丝裂原刺激诱导
GTP
与
KRAS
结合，引起构象变化，使
KRAS
与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖
。
通常，促增殖信号受
GTP
酶激活蛋白
(GAP)
的作用调节，以使
KRAS
恢复到其
GDP
结合的非增殖状态
。KRAS
的突变会削弱
KRAS
在这些
GDP
和
GTP
结合状态之间的调节循环，导致
GTP
结合活性状态的积累和失调的细胞增殖
(Simanshu
等人
,2017)。
[0005]开发突变
KRAS
蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻
(Cox
等人
,2014)。
随后该领域的发现为
KRAS
抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在
KRAS
抑制剂进入人体临床试验中达到了高潮
。
参见
https://clinicaltrials.gov/:
例如，
NCT03600883
和
NCT04185883(
索托拉西布
(sotorasib)
，
AMG 510)(
最后访问时间为
2021
年4月
23
日
)。
这些努力最近最终导致向美国食品和药物管理局提交了一份关于索托拉西布的新药申请
(
美商安进公司新闻稿，
2020
年
12
月
16
日；
https://wwwext.amgen.com/newsroom/press
‑
releases/2020/12/amgen
‑
submits
‑
sotorasib
‑
ne w
‑
drug
‑
application
‑
to
‑
u
‑
s
‑‑
fda
‑
for
‑
advanced
‑
or
‑
metastatic
‑
non
‑
small
‑
cell
‑
lung
‑
cancer
‑
with
‑
kras
‑
g12c
‑
mutation
，最后访问时间为
2021
年4月
21
日
)。
[0006]因此，需要适合患者的索托拉西布制剂
。

技术实现思路

[0007]本文提供了索托拉西布的制剂
。
在一方面，本文描述了包含索托拉西布
、40
％
‑
95
％
(w/w)
的量的稀释剂
、0.5
％
‑5％
(w/w)
的量的崩解剂和
0.25
％
‑5％
(w/w)
的量的制剂
。
在一些实施例中，制剂包含1％
‑
20
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。
在一些实施例中，制剂包含
20
％
‑
45
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。
在一些实施例中，制剂包含
61
％
‑
91
％
(w/w)
的量的稀释剂
。
在一些实施例中，制剂包含
51
％
‑
77
％
(w/w)
的量的稀释剂
。
[0008]在另一个方面，本文所述的制剂用作药物或用于治疗癌症
。
[0009]在另一个方面，本文描述了治疗患者癌症的方法，该方法包括向患者施用以本文所述的制剂提供的治疗有效量的索托拉西布，其中该制剂以一个或多个剂量单位提供治疗有效量
。
[0010]术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用
。
术语“多个受试者”和“多个患者”在本文中可互换使用
。
附图说明
[0011]图1是显示制剂
#1
中提供的索托拉西布
(1
％
(w/w)
，
1mg
索托拉西布
)
的溶出曲线
(
随时间溶解的百分比
)
的图
。
[0012]图2是显示制剂
#2<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种制剂，其包含
(a)
索托拉西布；
(b)40
％
‑
95
％
(w/w)
的量的稀释剂，
(c)0.5
％
‑5％
(w/w)
的量的崩解剂，和
(d)0.25
％
‑5％
(w/w)
的量的润滑剂
。2.
如权利要求1所述的制剂，其包含1％
‑
50
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。3.
如权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖
、
磷酸氢钙
(DCP)、
甘露醇
、
山梨糖醇
、
木糖醇
、
碳酸钙
、
碳酸镁
、
磷酸三钙
、
海藻糖
、
微晶纤维素和淀粉中的一种或多种
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖
、
磷酸氢钙
(DCP)、
甘露醇
、
微晶纤维素和淀粉中的一种或多种
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和微晶纤维素中的一种或多种
。6.
如权利要求1‑4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和淀粉中的一种或多种
。7.
如权利要求1‑4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖
、
磷酸氢钙
(DCP)
和甘露醇中的一种或多种
。8.
如权利要求1‑4和6中任一项所述的制剂，其中该淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉
。9.
如权利要求3‑7中任一项所述的制剂，其中乳糖是乳糖一水合物
。10.
如权利要求1所述的制剂，其包含1％
‑
20
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。11.
如权利要求
10
所述的制剂，其包含
20
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。12.
如权利要求
10
或权利要求
11
所述的制剂，其包含
61
％
‑
91
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。13.
如权利要求
10
或权利要求
11
所述的制剂，其包含
76
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。14.
如权利要求
10
‑
13
中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率范围为
2.5:1
至
3.5:1。15.
如权利要求
10
‑
13
所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率为
3:1。16.
如权利要求1所述的制剂，其包含
20
％
‑
45
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。17.
如权利要求
16
所述的制剂，其包含
20
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。18.
如权利要求
16
所述的制剂，其包含
32
％
(w/w)
的量的索托拉西布
。19.
如权利要求
16
或权利要求
18
所述的制剂，其包含
51
％
‑
77
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。20.
如权利要求
16
或权利要求
18
所述的制剂，其包含
64
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。21.
如权利要求
16
‑
21
中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为
1.2:1
至
1.7:1。22.
如权利要求
16
‑
21
中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为
1.4:1
至
1.5:1。23.
如权利要求1所述的制剂，其包含
61
％
‑
91
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。
24.
如权利要求1所述的制剂，其包含
76
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。25.
如权利要求1所述的制剂，其包含
51
％
‑
77
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。26.
如权利要求1所述的制剂，其包含
64
％
(w/w)
的量的该稀释剂
。27.
如权利要求
23
‑
26
中任一项所述的制剂，其中稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，并且其中
(a)
如果存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于
(1)
按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的第一比率大于或等于
2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1
或
3.5:1
；以及
(2)
按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和该脆性稀释剂合计的第二比率大于或等于
1.2:1、1.4:1、1.5:1
或
1.7:1
且小于该第一比率；或
(b)
如果不存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于
1.2:1、1.4:1、1.5:1
或
1.7:1
且小于
2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1
或
3.5:1。28.
如权利要求
27
所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，并且其中该第一比率大于或等于
3:1
，并且该第二比率大于或等于
1.4:1
且小于
3:1。29.
如权利要求
23
‑
26
中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂且不含脆性稀释剂，并且其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于
1.4:1
且小于
3:1。30.
如权利要求
14
‑
15、21、22
和
27
‑
29
中任一项所述的制剂，其中该塑性稀释剂包含微晶纤维素和淀粉中的一种或多种
。31.
如权利要求
30
所述的制剂，其中该塑性稀释剂是微晶纤维素
。32.
如权利要求
30
所述的制剂，其中该塑性稀释剂是淀粉
。33.
如权利要求
30
或权利要求
32
所述的制剂，其中该淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉
。34.
如权利要求
14
‑
15、21、22、27
和
28
中任一项所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖
、
磷酸氢钙
(DCP)、
甘露醇
、
山梨糖醇
、
木糖醇
、
碳酸钙
、
碳酸镁
、
磷酸三钙和海藻糖中的一种或多种
。35.
如权利要求
34
所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖
、
磷酸氢钙
(DCP)
或甘露醇中的一种或多种
。36.
如权利要求
34
所述的制剂，其中该脆性稀释剂是乳糖
。37.
如权利要求
34
‑
36
中任一项所述的制剂，其中该乳糖是乳糖一水合物
。38.
如权利要求1‑
37
中任一项所述的制剂，其包含1％
‑5％
(w/w)
的量的崩解剂
。39.
如权利要求1‑
37
中任一项所述的制剂，其包含3％
(w/w)
的量的崩解剂
。40.
如权利要求1和
38
‑
39
中任一项所述的制剂，其中该崩解剂包含交联的羧基甲基纤维素钠
(
交联羧甲基纤维素钠
)、
交联聚乙烯吡咯烷酮
(
交聚维酮
)、
羧基乙酸淀粉钠
、
预糊化淀粉
、
羧甲基纤维素钙
、
低取代羟丙基纤维素
、
和硅酸铝镁中的一种或多种
。41.
如权利要求
40
所述的制剂，其中该崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠中的一种或多种
。42.
如权利要求
40
所述的制剂，其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠
。43.
如权利要求1‑
42
中任一项所述的制剂，其包含
0.5
％
‑3％
(w/w)
的量的润滑剂
。
44.
如权利要求1‑
42
中任一项所述的制剂，其包含1％
(w/w)
的量的润滑剂
。45.
如权利要求1和
43
‑
44
中任一项所述的制剂，其中该润滑剂包含硬脂酸镁
、
硬脂酸钙
、
油酸
、
辛酸
、
硬脂酸
、
异戊酸镁
、
月桂酸钙
、
棕榈酸镁
、
山嵛酸
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：