一种抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂及其药物用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，本发明专利技术具体提供一种抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂及其药物用途

【技术实现步骤摘要】
一种抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂及其药物用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及高效抑制呼吸道合胞病毒的膜融合抑制剂
、
其衍生物及其药物用途
。

技术介绍

[0002]呼吸道合胞病毒
(Respiratory syncytial virus
，
RSV)
是引起人类呼吸道感染的重要病原体
。RSV
是婴幼儿和儿童中急性上呼吸道感染和下呼吸道感染的主要原因，几乎所有的儿童在两岁以下都至少感染过一次
RSV。
在成人和老年人群中，
RSV
主要引起鼻炎
、
咽喉炎等上呼吸道感染
。RSV
传染性强，易引起重症，可能反复感染，是导致全球婴幼儿
、
老年人及免疫缺陷人群高住院率和死亡率的主要因素
。2019
年，全球5岁以下儿童中因感染
RSV
引起的住院病例超过
360
万，死亡病例超过
10
万，1～6月龄婴儿中有
36
％的死亡与
RSV
感染相关
。
根据有关预测，
2032
年全球5岁以下儿童
RSV
严重感染发病人数将达到
3707
万人，
2022
年至
2032
年全球5岁以下儿童
RSV
严重感染发病人数复合年增长率预计为
1.1r/>％，死亡率约占3％左右，是导致儿童死亡的重要原因
。RSV
同样也给免疫缺陷人群和老年人群带来了极大的疾病负担
。
因此，与
RSV
相关的呼吸道感染成为了全世界主要的公共卫生问题之一，为全球各国的卫生保健系统带来了极大的负担
。
有效的预防和治疗是控制
RSV
感染的关键，但尽管从
20
世纪
60
年代人们就开始开发
RSV
疫苗和治疗药物，但遗憾的是，到目前为止，仅有一款
RSV
疫苗于
2023
年5月3日经
FDA
批准上市，而针对
RSV
感染的抗病毒治疗药物更是非常的有限
。
其中利巴韦林
(Ribavirin)
和帕利珠单抗
(Palivizumab)
两种药物分别因副作用大和价格昂贵等固有缺陷而极大的限制了其临床应用，临床上迫切需要对于
RSV
感染安全且有效的治疗方案，因此，开发有效的抗
RSV
感染的药物尤为重要
。
[0003]RSV
是一种有包膜的单股负链
RNA
病毒，其基因组全长约
15.2kb
，含
10
个基因，可编码
11
种蛋白质
。
其中嵌入病毒包膜的黏附蛋白
G
和融合蛋白
F
在病毒进入过程中起着重要的作用
。RSV
感染宿主细胞时，首先在
G
蛋白的吸附作用下吸附于宿主细胞表面，随后在
F
蛋白介导的融合作用下，与宿主细胞融合，使
RSV
基因组进入细胞造成感染
。
病毒膜融合抑制剂通过阻断病毒进入靶细胞在病毒复制的早期阶段发挥作用，在治疗和预防上具有明显的优势
。
早在
1996
年，美国公司
Trimeris
根据
RSV
的
HR2
序列设计了一组抗
RSV
多肽膜融合抑制剂，在细胞模型具有较强的抗
RSV
活性，其中最为突出的是含有
35
个氨基酸残基的
T118
和
T108
，后来的研究相继开发了一些多肽类
RSV
融合抑制剂，但抗
RSV
活性很难得到明显的提高，尤其是相对较短的多肽，往往具有显著降低的活性
。
目前，还没有
RSV
融合抑制剂获批上市
。
也就是说，本领域存在研发高效
RSV
病毒抑制剂的需求
。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种新的抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂及其药物用途
。
[0005]为实现上述目的，本专利技术首先提供了一种抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂，该膜融合抑制剂为式
I
所示的化合物，所述式
I
为：
[0006]X1
‑
Ser
‑
X2
‑
X3
‑
Gln
‑
Val
‑
Asn
‑
X4
‑
Lys
‑
Ile
‑
X5
‑
Gln
‑
Ser
‑
Leu
‑
X6
‑
Phe
‑
Ile
‑
X7
‑
Lys
‑
Ser
‑
Asp
‑
X8
‑
Leu
‑
Leu
‑
X9
‑
Asn
‑
X10
‑
Lys(R)
‑
X11
；在所述式
I
中，所述
X1
为氨基端保护基团；所述
X2
为
Ile
，或为
Leu
；所述
X3
为
Ser
，或为
Glu
；所述
X4
为
Glu
，或为
Lys
；所述
X5
为
Asn
，或
Glu
；所述
X6
为
Ala
，或为
Lys
；所述
X7
为
Arg
，或为
Glu
；所述
X8
为
Glu
，或为
Lys
；所述
X9
为
His
，或为
Glu
；所述
X10
为柔性接头
(GSGSG)n
，或为刚性接头
(EAAAK)n
，或为不存在；其中，
n
为5以下的自然数，表示
GSGSG
或
EAAAK
序列的重复次数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂，其特征在于，该融合抑制剂为式
I
所示的化合物，所述式
I
为：
X1
‑
Ser
‑
X2
‑
X3
‑
Gln
‑
Val
‑
Asn
‑
X4
‑
Lys
‑
Ile
‑
X5
‑
Gln
‑
Ser
‑
Leu
‑
X6
‑
Phe
‑
Ile
‑
X7
‑
Lys
‑
Ser
‑
Asp
‑
X8
‑
Leu
‑
Leu
‑
X9
‑
Asn
‑
X10
‑
Lys(R)
‑
X11
；在所述式
I
中，所述
X1
为氨基端保护基团；所述
X2
为
Ile
，或为
Leu
；所述
X3
为
Ser
，或为
Glu
；所述
X4
为
Glu
，或为
Lys
；所述
X5
为
Asn
，或
Glu
；所述
X6
为
Ala
，或为
Lys
；所述
X7
为
Arg
，或为
Glu
；所述
X8
为
Glu
，或为
Lys
；所述
X9
为
His
，或为
Glu
；所述
X10
为柔性接头
(GSGSG)n
，或为刚性接头
(EAAAK)n
，或为不存在；其中，
n
为5以下的自然数，表示
GSGSG
或
EAAAK
序列的重复次数；所述
R
为修饰于
Lys
上的亲脂性化学基团；所述
X11
为羧基端保护基团
。2.
根据权利要求1所述的抗呼吸道合胞病毒膜融合抑制剂，其特征在于，所述
X1
为乙酰基
、
氨基
、
马来酰基
、
琥珀酰基
、
叔丁氧羰基或苄氧或其他疏水基...

【专利技术属性】
技术研发人员：何玉先，朱园美，
申请(专利权)人：中国医学科学院病原生物学研究所，
类型：发明
国别省市：