一种肿瘤靶向多肽制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，尤其涉及一种肿瘤靶向多肽

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤靶向多肽、多肽偶联药物及制备与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其涉及一种肿瘤靶向多肽
、
多肽偶联药物及制备与应用
。

技术介绍

[0002]肿瘤的治疗包括手术切除
、
放疗
、
药物治疗，其中药物治疗包括化疗和靶向治疗
。
临床用于化疗的药物由于缺乏靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常组织细胞，毒副作用明显，给患者造成了极大的痛苦，使得化疗药物的临床应用受到很大限制
。
靶向治疗包括小分子靶向药物
、
抗体靶向药物
、
靶向配体药物偶联物等
。
其中，小分子靶向药物主要包括伊马替尼
、
埃罗替尼等，但这类药物的半衰期较短，并且容易引起耐药性
。
抗体靶向药物主要靶向肿瘤细胞所表明的膜受体，如
EGFR、HER2/neu、VEGFR
等，但单独使用时疗效常常不佳，也容易引起肿瘤的抗药性等
。
为了有效清除肿瘤细胞，并克服耐药性，靶向配体与抗肿瘤药物偶联物的研发备受关注
。
其中，靶向配体包括抗体
、
多肽
、
小分子化合物
、
核酸寡核苷酸适配子等
。
偶联药物进入体内后，靶头可以特异性识别受体表达的肿瘤细胞，利用细胞内吞作用使抗肿瘤药物进入肿瘤细胞内发生作用，从而杀死肿瘤细胞，弥补了抗体药物疗效偏低
、
抗肿瘤药物毒副作用大的缺陷
。
[0003]目前，抗体药物偶联物（
Antibody Drug Conjugate
，
ADC
）是偶联药物的研发热点
。
全球已有
10
余款
ADC
药物上市，国内也有
70
余款
ADC
药物处于不同的研发阶段
。
但
ADC
药物的研发存在一些难点，包括（1）抗体分子量大，组织穿透能力差，免疫原性强，用药量大；（2）通过肝脏代谢，体内滞留时间长，毒副作用大，治疗窗较窄；（3）仅偶联高毒化合物；（4）抗体偶联小分子毒性药物的平均数量不一，混合组分和制备工艺复杂，成本较高
。
因此，寻找一种既保留受体亲和力，又具有较低分子量的配体作为偶联药物的靶头，对于降低偶联药物的免疫原性
、
提高偶联药物的肿瘤穿透能力，并降低生产成本，具有十分重要的现实意义
。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对上述现有技术存在的不足，提供一种肿瘤靶向多肽
、
多肽偶联药物及制备与应用，具体的技术方案如下：本专利技术的第一个目的在于提供一种肿瘤靶向多肽，所述多肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:1
为：
Cys
‑
Gly
‑
Val
‑
Asp
‑
Asn
‑
Lys
‑
Phe
‑
Asn
‑
Lys
‑
Glu
‑
Met
‑
Leu
‑
lle
‑
Ala
‑
Met
‑
Glu
‑
Glu
‑
lle
‑
Gly
‑
Ser
‑
Asp
‑
Asp
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ser
‑
Leu
‑
lle
‑
Phe
‑
Ala
‑
Gln
‑
Glu
‑
Gln
‑
Gly
‑
Trp
‑
Asn
‑
Leu
‑
Asn
‑
Pro
‑
Leu
‑
Pro
‑
Ser
‑
Gln
‑
Ser
‑
Ala
‑
Asn
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Glu
‑
Ala
‑
Lys
‑
Lys
‑
Leu
‑
Asn
‑
Asp
‑
Ala
‑
Gln
‑
Ala
‑
Pro
‑
Lys。
[0005]其中，
Cys
表示半胱氨酸（
C
），
Gly
表示甘氨酸（
G
），
Val
表示缬氨酸（
V
），
Asp
表示天冬氨酸（
D
），
Asn
表示天冬酰胺（
N
），
Lys
表示赖氨酸（
K
），
Phe
表示苯丙氨酸（
F
），
Glu
表示谷氨酸（
E
），
Met
表示甲硫氨酸（
M
），
Leu
表示亮氨酸（
L
），
lle
表示异亮氨酸（
I
），
Ala
表示丙氨酸（
A
），
Ser
表示丝氨酸（
S
），
Trp
表示色氨酸（
W
），
Gln
表示谷氨酰胺（
Q
），
Pro
表示脯氨酸（
P
）
。
[0006]本专利技术提供的肿瘤靶向多肽具有靶向性和穿透性，以本专利技术靶向多肽与抗肿瘤药物相偶联，能够定向地把抗肿瘤药物穿透癌细胞的细胞膜，并完成药物的释放，进行肿瘤的特异性靶向治疗，有效降低抗肿瘤药物对非病变部位的毒副作用，以及减少患者的给药剂量，提高抗肿瘤药物的治疗疗效
。
本专利技术的靶向多肽作为偶联药物的靶头，既保留了受体亲和力，又具有较低分子量，降低偶联药物的免疫原性，提高偶联药物的肿瘤穿透能力，并降低生产成本
。
[0007]本专利技术第二方面提供所述肿瘤靶向多肽的制备方法，包括如下步骤：（1）采用固相多肽合成法，在
N ,N
’‑
二异丙基乙胺（
DIEA
）存在的条件下由9‑
芴甲氧羰基保护氨基的赖本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种肿瘤靶向多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如
SEQ ID NO:1
所示
。2.
一种如权利要求1所述的肿瘤靶向多肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）采用固相多肽合成法，在
N ,N
’‑
二异丙基乙胺存在的条件下由9‑
芴甲氧羰基保护氨基的赖氨酸和
Rink Amide
‑
MBHA
树脂反应得到
Fmoc
‑
Lys
（
Boc
）
‑
Rink Amide
‑
MBHA
树脂；（2）步骤（1）制得的
Fmoc
‑
Lys
（
Boc
）
‑
Rink Amide
‑
MBHA
树脂经过哌啶
/N ,N
’‑
二甲基甲酰胺溶液除去
Fmoc
保护基团后，以
O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐为缩合试剂，按照肽序列从
C
端向
N
端逐步偶联氨基酸得到全保护肽树脂；（3）按照质量体积比为
1g:5
～
10mL
的比例向步骤（2）得到的全保护肽树脂中添加裂解液切肽，采用乙醚沉降
、
离心，弃去上层清液后，加乙醚混匀下层沉降物进行洗涤，重复进行离心分离后，弃去上清液，置于真空干燥箱内干燥，得到粗肽；（4）步骤（3）得到的粗肽通过液相纯化，冷冻干燥后得到肿瘤靶向多肽
。3.
根据权利要求2所述的肿瘤靶向多肽的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述
Rink Amide
‑
MBHA
树脂
、N ,N
’‑
二异丙基乙胺和9‑
芴甲氧羰基保护氨基的赖氨酸的摩尔比为1：2～6：4～8；所述步骤（2）中，所述
Fmoc
‑
Lys
（
Boc
）
‑
Rink Amide
‑
MBHA
树脂
、
所述缩合...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪玲，李亚平，栾委静，孔颖，于庆龙，
申请(专利权)人：烟台新药创制山东省实验室，
类型：发明
国别省市：