一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用，该激动剂含有式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的衍生物，本发明专利技术提供的化合物或/和其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药可用于治疗和/或预防与THR

【技术实现步骤摘要】
一种甲状腺激素受体
β
激动剂及其应用


[0001]本专利技术涉及一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用，属于医药


技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。在过去20年里，NASH的发病率已翻倍，成为导致患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。在美国，NASH已成为继慢性丙肝之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因，全球NASH患者预计于2030年将突破3.5亿。尽管患者人数众多，并可能对生命造成威胁，但治疗手段仍然匮乏，尚未有对疾病治疗的特效药物获批上市。
[0003]临床前动物实验表明甲状腺激素通过肝脏的甲状腺激素受体(THR
‑
β)参与糖异生、脂肪酸β氧化与合成、胆固醇合成与吸收、胆固醇转化成胆汁酸和HDL受体的合成等重要生理过程。同时，在病理状态下肝脏甲状腺激素功能系统的紊乱也会引起包括脂肪肝在内的肝脏疾病。因此，目前许多公司开发THR激动剂来选择性激动肝脏THR
‑
β发挥抗NASH作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对可用于治疗和预防NASH相关疾病的药物相对匮乏的缺陷，提供一种甲状腺激素受体β激动剂及其应用。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：<br/>[0006]本专利技术的目的之一在于提供一种甲状腺激素受体β激动剂，其含有式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的衍生物，
[0007][0008]其中，
[0009]所述R1为任选取代的C
15
～C
20
烷基、任选取代的C
15
～C
20
链烯基或任选取代的C
15
～C
20
炔基的任意一种；
[0010]R2和R3分别独立地选自卤素、C1～C4烷基、取代的C1～C4烷基、取代的C2～C4链烯基、取代的C2～C4炔基、
‑
CF3、
‑
OCF3、氰基或者取代的主链上有
‑
O
‑
的C1～C3烷基的任意一种；
[0011]X选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
NH
‑
或者
‑
N(C1
‑
4烷基)
‑
的任意一种；
[0012]Y选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(C1
‑
4烷基)
‑
的任意一种；
[0013]Ar选自被1～3个选自取代基a的基团取代的苯环或者吡啶环；
[0014]取代基a相互独立的选自氢原子、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、卤化的C1～C4烷基、卤素或者氰基。
[0015]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以作出如下的改进：
[0016]进一步，所述R1为未取代的C
15
～C
20
烷基、未取代的C
15
～C
20
链烯基或未取代的C
15
～C
20
炔基的任意一种；
[0017]所述R2和R3分别独立地选自C1～C4烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、
‑
CF3或
‑
OCF3的任意一种；
[0018]所述X选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
的任意一种；
[0019]所述Y选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
的任意一种；
[0020]所述Ar选自被1～3个选自取代基a的基团取代的苯环；
[0021]所述取代基a相互独立的选自氢原子或者卤素。
[0022]进一步，所述甲状腺激素受体β激动剂含有如下化合物1
‑
7的结构和/或其药学上可接受的衍生物：
[0023][0024]进一步，所述衍生物包括所述化合物在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。
[0025]本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述的甲状腺激素受体β激动剂的应用，主要用作制备治疗和/或预防与THR
‑
β活性有关疾病的药物。
[0026]进一步，所述疾病包括高脂血症或者脂肪肝。
[0027]本专利技术的优点在于：本专利技术提供的化合物或/和其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药可用于治疗和/或预防与THR
‑
β活性有关的疾病，例如高脂血症和脂肪肝等；与现有技术相比，本专利技术的甲状腺激素受体β激动剂化合物在体内吸收效果更好，血药浓度更高，有利于化合物产生更好的抗NASH效果。
附图说明
[0028]图1为化合物在小鼠体内吸收代谢及组织分布结果；
[0029]图2为实施例1的化合物1的氢谱；
[0030]图3为实施例1的化合物1的碳谱；
[0031]图4为实施例2的化合物2的氢谱；
[0032]图5为实施例2的化合物2的碳谱；
[0033]图6为实施例3的化合物3的氢谱；
[0034]图7为实施例3的化合物3的碳谱；
[0035]图8为实施例4的化合物4的氢谱；
[0036]图9为实施例4的化合物4的碳谱；
[0037]图10为实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲状腺激素受体β激动剂，其特征在于，含有式(I)所示化合物和/或其药学上可接受的衍生物，其中，所述R1为任选取代的C
15
～C
20
烷基、任选取代的C
15
～C
20
链烯基或任选取代的C
15
～C
20
炔基的任意一种；R2和R3分别独立地选自卤素、C1～C4烷基、取代的C1～C4烷基、取代的C2～C4链烯基、取代的C2～C4炔基、
‑
CF3、
‑
OCF3、氰基或者取代的主链上有
‑
O
‑
的C1～C3烷基的任意一种；X选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
NH
‑
或者
‑
N(C1
‑
4烷基)
‑
的任意一种；Y选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CF2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(C1
‑
4烷基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：林超，李沛伍，魏鹏，王茂昌，刘晨鹤，李亚平，
申请(专利权)人：烟台新药创制山东省实验室，
类型：发明
国别省市：