硫唑嘌呤双响应型结肠靶向纳米递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术的目的在于提供一种硫唑嘌呤型结肠靶向纳米递送系统

【技术实现步骤摘要】
硫唑嘌呤双响应型结肠靶向纳米递送系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药生物领域，涉及硫唑嘌呤双响应型结肠靶向纳米递送系统及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]硫唑嘌呤
(azathiopurine
，
AZA)
是一种嘌呤类似物免疫抑制剂，可以维持
CD
和
UC
的长期缓解
、
促进黏膜愈合
、
预防
CD
患者术后复发
、
提高生物制剂提高临床疗效
、
有效减少激素依赖等
。
但是，
AZA
对炎症性肠病
(inflammatory bowel disease
，
IBD)
的治疗也表现出不可忽视的局限性
。
首先，治疗效果存在很大的个体差异，表现为约
2/3
的患者能诱导缓解，约
1/3
的患者在治疗过程中复发，
15
％患者完全无效
。
其次，治疗剂量下副作用比较明显
。
据报道，约有9‑
28
％的患者在治疗过程中因药物副作用不能耐受而停药
。
导致停药的主要副作用包括两大类：第一类是非过敏反应，主要为骨髓抑制和肝脏毒性，与
AZA
在细胞内的代谢产物浓度密切相关；第二类是过敏反应，包括皮肤潮红
、
发热
、
关节痛
、
恶心
、
呕吐
、
腹痛
、
胰腺炎和药物性肝炎等，主要是由于
AZA
普通制剂全消化道吸收入血
、
结肠靶向性差引起的
。
增加结肠靶向性
/
降低全身吸收是降低
AZA
非过敏性不良反应的途径之一
。
[0003]结肠靶向给药系统
(colontargeted drug delivery system,CTDDS)
是一种利用制剂学手段使药物在上消化道不释药，传递到盲肠或结肠部位后开始崩解释药，从而靶向增加病变局部药物浓度，发挥局部治疗作用，同时降低药物不良反应的第四代新型给药技术
。
近年来，随着
CTDDS
的飞速发展，多种给药系统出现，多种靶向性材料已被尝试应用
。
目前正在研究的
AZA
的
CTDDS
包括采用甲基丙烯酸酯聚羟基链烷酸酯三元共聚物
[0004](PHBVHHx)、
壳聚糖等聚合物制备的基于
pH
敏感机制的结肠靶向片剂等
。
相比于普通剂型，这些在研的靶向剂型可在一定程度上增加
AZA
在结肠部位的聚集
。
而且根据文献报道，结肠的肠道微生物能够代谢嘌呤类免疫抑制剂，增加溃疡部位的活性产物硫鸟嘌呤核苷酸
(thioguanine nucleotides,TGNs)
的浓度，达到治疗
IBD
的效果，结肠靶向的制剂可通过微生物异种代谢的作用减少
AZA
全身分布，进而减少不良反应
。
然而，尽管
pH
敏感聚合物可以控制药物在胃部不释放，但回肠
、
盲肠和升结肠连接部位的
pH
值变化都使得单一靠
pH
聚合物控制药物的
CTDDS
结肠靶向性不佳，且容易受个体差异和病理因素影响，难以真正实现
AZA
在结肠部位的精准控释
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种硫唑嘌呤型结肠靶向纳米递送系统
。
[0006]本专利技术所述的递送系统包括以下三种：微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，
pH
响应型
AZA@ENPs
，双响应型
AZA@Z/P
‑
ENPs。
[0007]本专利技术所述的微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，由以下方法制备得到：
[0008](1)
水相：2～
5mL
，浓度为
0.3
～
2mg/mL
果胶
PT
的水溶液；
[0009]油相：
0.4
～
2mL
，浓度为
10
～
50mg/mL
玉米醇溶蛋白
Zein
的乙醇水溶液
(60
％～
95
％，
v/v)
，并加入
10
～
60
μ
L 75mg/ml AZA
的氨水溶液；
[0010](2)
将油相逐滴滴加至水相中，同时以
200
～
1200rpm
搅拌
10
～
60min
，搅拌均匀；
[0011](3)
将上述乳液通过旋转蒸发除去有机试剂，得到纳米溶液；
[0012](4)
将上述纳米溶液以
1000
～
4000rpm
的转速离心
10
～
30min
以去除不溶性颗粒，得到最终的
AZA@Z/PNPs
纳米制剂
。
[0013]优选的，微生物响应型
AZA@Z/PNPs
的制备方法：
[0014]将
30mg Zein
溶解在
1ml
乙醇水溶液
(80
％
,v/v)
，加入
3mg AZA(40
μ
L
氨水
)
，将溶液用移液枪缓慢注入
2.5ml PT
溶液
(1mg/ml)
中，同时以
600rpm
搅拌
20min
，
40℃
旋蒸除去乙醇，随后以
3,000rpm
的转速离心
10min
以去除不溶性颗粒，即得
。
[0015]本专利技术所述的
pH
响应型
AZA@ENPs
，由以下方法制备得到：
[0016](1)
水相：2～
5mL、0.1
～1％ F68
的水溶液
[0017]油相：
0.4
～
2mL、10
～
50mg/mL ES100
的丙酮溶液，并加入
10
～
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种硫唑嘌呤型结肠靶向纳米递送系统，其特征在于，包括以下三种：微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，
pH
响应型
AZA@ENPs
，双响应型
AZA@Z/P
‑
ENPs。2.
根据权利要求1所述的递送系统，其特征在于，微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，由以下方法制备得到：
(1)
水相：2～
5mL
，浓度为
0.3
～
2mg/mL
果胶
PT
的水溶液；油相：
0.4
～
2mL
，浓度为
10
～
50mg/mL
玉米醇溶蛋白
Zein
的乙醇水溶液
(60
％～
95
％，
v/v)
，并加入
10
～
60
μ
L 75mg/ml AZA
的氨水溶液；
(2)
将油相逐滴滴加至水相中，同时以
200
～
1200rpm
搅拌
10
～
60min
，搅拌均匀；
(3)
将上述乳液通过旋转蒸发除去有机试剂，得到纳米溶液；
(4)
将上述纳米溶液以
1000
～
4000rpm
的转速离心
10
～
30min
以去除不溶性颗粒，得到最终的
AZA@Z/PNPs
纳米制剂
。3.
根据权利要求2所述的递送系统，其特征在于，微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，由以下方法制备得到：将
30mg Zein
溶解在
1ml
乙醇水溶液
(80
％
,v/v)
，加入
3mg AZA(40
μ
L
氨水
)
，将溶液用移液枪缓慢注入
2.5ml PT
溶液
(1mg/ml)
中，同时以
600rpm
搅拌
20min
，
40℃
旋蒸除去乙醇，随后以
3,000rpm
的转速离心
10min
以去除不溶性颗粒，即得
。4.
根据权利要求1所述的递送系统，其特征在于，
pH
响应型
AZA@ENPs
，由以下方法制备得到：
(1)
水相：2～
5mL、0.1
～1％
F68
的水溶液油相：
0.4
～
2mL、10
～
50mg/mL ES100
的丙酮溶液，并加入
10
～
60
μ
L 75mg/ml AZA
的氨水溶液；
(2)
将油相逐滴滴加至水相中，同时以
200
～
1200rpm
搅拌
10
～
60min
，搅拌均匀；
(3)
将上述乳液通过旋转蒸发除去有机试剂，得到纳米溶液；
(4)
将上述纳米溶液以
1000
～
4000rpm
的转速离心
10
～
30min
以去除不溶性颗粒，得到
AZA@ENPs
纳米制剂
。5.
根据权利要求4所述的递送系统，其特征在于，微生物响应型
AZA@Z/PNPs
，由以下方法制备得到：将
30mg ES100
溶解在
1ml
丙酮溶液，加入
AZA 3mg(40
μ
L
氨水
)
，将溶液用移液枪缓慢注入
2.5ml F68
溶液
(0.5
％
)
中，同时以
600r...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立波，张菁菁，梅冬，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京儿童医院，
类型：发明
国别省市：