复合佐剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药工程领域，特别涉及一种复合佐剂及其制备方法和应用，该复合佐剂包含胶体锰以及选自

【技术实现步骤摘要】
复合佐剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药工程领域，特别涉及一种复合佐剂及其制备方法和其在免疫治疗及预防领域的应用
。

技术介绍

[0002]佐剂（
Adjuvants
）是非特异性的免疫调节剂，在疫苗中添加佐剂，可起到提高免疫反应强度
、
改变免疫反应类型
、
延长免疫反应持续时间等多种作用
。
特别是对免疫原性较弱的疫苗，合理应用佐剂可提高疫苗在不同免疫背景人群中接种的阳转率
。
[0003]铝佐剂作为免疫佐剂已经使用了很长的时间，其安全性与免疫增强作用早已被人们所证实，但铝佐剂对某些疫苗候选抗原缺少佐剂效应或仅有较弱的佐剂效应，虽可增强体液免疫反应，但对细胞免疫没有强化作用，且在许多人用疫苗中没有明显的强化免疫反应的效果
。
因此，随着越来越多候选疫苗的涌现，对临床上可用的新型佐剂的需求正在快速增长
。
[0004]胶体锰佐剂是一种锰纳米颗粒水性佐剂
。
其核心原理是
Mn
2+
激活
cGAS
‑
STING 信号通路，高效迅速地诱导树突状细胞成熟并提呈抗原，进而诱导适应性免疫应答并产生免疫记忆
。
相比于铝佐剂，锰佐剂具有更高的生物安全性和相容性，以及更好的免疫活化功能
。
[0005]Toll
样受体
(toll
‑
like receptors
；
TLRs)
是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子，可以在多种细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）中表达
。TLRs
是单体跨膜的非催化性受体，可以识别由微生物（细菌
、
病毒和寄生虫等）产生的结构保守的分子
。
一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被
TLRs
识别，继而激活免疫细胞应答
。
免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于
Toll
样免疫受体的广泛存在
。
在哺乳动物中至少存在
10
种不同的
TLRs。
[0006]TLR3
是
TLR
家族的成员，能够介导1型干扰素
(IFN
‑
α
/
β
)、
促炎细胞因子
(IL
‑
6,IL
‑
10)
和趋化因子的转录诱导，从而共同建立宿主的抗病毒反应
。
[0007]双链
RNA
类似物（例如聚肌胞苷酸
(poly(I:C)), Poly ICLC
和
Poly I:C
12
U
等）为
TLR3
的配体，能够被
TLR3
识别并激活
TLR3。TLR3
在胞内识别
poly(I:C)
并被其激活后，能够募集下游的衔接蛋白
MyD88
和
TRIF
，
TLR3
可通过
MyD88
依赖途径诱导炎症性细胞因子如
IL
‑
1、TNF
‑
α
、IL
‑6和
IL
‑
12
的表达，参与非特异性抗病毒反应，同时通过
MyD88
非依赖途径诱导共刺激分子
CD80
和
CD86
以及
IFN
‑
β
、IP
‑
10
等抗病毒性细胞因子的表达，参与诱导
DC
的分化成熟以及抗病毒免疫反应
。
在体内，以聚肌胞苷酸辅助的疫苗可以诱导强力的细胞毒性
T
细胞免疫应答
。
[0008]TLR4
是目前研究较为深入的另一种
TLR
，属于Ⅰ型跨膜蛋白，其配体包括革兰阴性菌脂多糖（
LPS
）及其衍生物单磷酰脂
A
（
MPLA
）等
。TLR4
激动剂或单独应用，或作为复合佐剂的主要组分，或与其他
TLR
激动剂联合使用，已广泛用于多种疫苗的研发，展现良好的应用前景
。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种复合佐剂，可以降低生产成本，并能提高疫苗的免疫效果
。
[0010]为了达到上述目的，一方面，本专利技术提供了一种复合佐剂，包含胶体锰和选自
TLR3
激动剂和
TLR4
激动剂中的至少一种激动剂，所述
TLR3
激动剂选自
Poly I:C、Poly ICLC
和
Poly I:C
12
U
中的至少一种；所述
TLR4
激动剂选自单磷酰脂质
A
（
MPL
）
、3
‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)
中的至少一种
。
[0011]在一些实施方式中，所述胶体锰选自
MnJ(
β
)
胶体锰和
MnJ(
γ
)
胶体锰中的至少一种
。
[0012]在一些实施方式中，所述
TLR3
激动剂为
Poly I:C。
[0013]在一些实施方式中，
Poly I:C
的分子量介于
66,000
至
1200,000
道尔顿之间，特别是从
66,000
至
660,000
道尔顿之间
。
[0014]在一些实施方式中，所述胶体锰与
Poly I:C
的质量比为
(0.5
‑
2):1。
[0015]在一些实施方式中，所述
TLR4
激动剂为3‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)。
[0016]在一些实施方式中，所述胶体锰与3‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)
的质量比为
(5
‑
20):1。
[0017]在一些实施方式中，所述复合佐剂的人用剂量包含胶体锰
0.1
‑
1mg
和
Poly I:C 0.1
‑
1mg。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种复合佐剂，其特征在于，包含胶体锰和选自
TLR3
激动剂和
TLR4
激动剂中的至少一种激动剂，所述
TLR3
激动剂选自
Poly I:C、Poly ICLC
和
Poly I:C
12
U
中的至少一种；所述
TLR4
激动剂选自单磷酰脂质
A
（
MPL
）和3‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)
中的至少一种
。2.
根据权利要求1所述的复合佐剂，其特征在于，所述胶体锰选自
MnJ(
β
)
胶体锰和
MnJ(
γ
)
胶体锰中的至少一种
。3.
根据权利要求1所述的复合佐剂，其特征在于，所述
TLR3
激动剂为
Poly I:C。4.
根据权利要求3所述的复合佐剂，其特征在于，
Poly I:C
的分子量介于
66,000
至
1200,000
道尔顿之间
。5.
根据权利要求4所述的复合佐剂，其特征在于，
Poly I:C
的分子量介于
66,000
至
660,000
道尔顿之间
。6.
根据权利要求3所述的复合佐剂，其特征在于，所述胶体锰与
Poly I:C
的质量比为
(0.5
‑
2):1。7.
根据权利要求1所述的复合佐剂，其特征在于，所述
TLR4
激动剂为3‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)。8.
根据权利要求7所述的复合佐剂，其特征在于，所述胶体锰与3‑
O
‑
脱酰基单磷酰脂质
A(3D
‑
MPL)
的质量比为
(5
‑
20):1。9.
根据权利要求3所述的复合佐剂，其特征在于，所述复合佐剂的人用剂量包含胶体锰
0.1
‑
1mg
和
Poly I:C 0.1
‑
1mg。10.
根据权利要求7所述的复合佐剂，其特征在于，所述复合佐剂的人用剂量包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚文荣，袁楚晓，王维龙，李娜，李超，吴双，郝怡环，虎丽兴，付宏洋，杨毅，洪坤学，刘勇，
申请(专利权)人：北京安百胜生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：