一种野黄芩苷元类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种新的式(I)所示的化合物及其制备方法和用途。式(I)所示的化合物具有优异的抗氧化和抑制Aβ蛋白沉积等性能，能够实现阿尔茨海默病的多靶向治疗。现阿尔茨海默病的多靶向治疗。现阿尔茨海默病的多靶向治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种野黄芩苷元类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种野黄芩苷元类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)已成为一个全球性的人类健康问题。随着人类寿命的延长，阿尔茨海默病的发病率也在不断上升，预计到2050年，全球阿尔茨海默病患者将达到1.52亿人。AD是一种进展缓慢、最终致命的退行性脑疾病，给患者及其家属带来巨大的经济和情感压力。不幸的是，目前基于药物的治疗只能适度改善学习和记忆，并且没有有效的治疗方法来减少或阻止AD的进展。因此，开发AD的新疗法成为现代医学的一大挑战。尽管AD的发病机制尚不完全清楚，但与AD的病理发展密切有关的，包括淀粉样蛋白
‑
β(Aβ)、tau蛋白、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、金属离子的异常积累以及神经炎症等。
[0003]Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生的，β
‑
分泌酶(β
‑
site APP cleavage enzyme,BACE)切割该蛋白的N端，然后γ
‑
分泌酶切割该蛋白的羧基端片段(CTFβ)，形成Aβ肽。淀粉样蛋白假说认为，在AD的发展过程中，Aβ
‑
肽以α
‑
螺旋结构的形式，依次转化为β
‑
片结构、单体、寡聚体，最后形成纤维。Aβ聚集物的积累通过刺激细胞凋亡、炎症、突触和神经元损伤等一系列神经毒性途径，从而加速AD的进程。Aβ作为AD的主要病理标志物，抑制Aβ沉积被认为是AD潜在的治疗策略。
[0004]由于大脑对氧气的高需求和抗氧化防御系统的缺乏，大脑非常容易受到氧化应激(oxidative stress,OS)的伤害。大量证据表明，ROS过度生成导致OS,OS在AD的发病机制和病理生理学中起着关键作用。AD早期的OS可能是启动AD其他病理机制所必需的，如Aβ和tau诱导的神经毒性。因此，清除或阻止ROS的形成可能有助于阻止AD的进展。AD作为一种神经炎症疾病，神经炎症在其发病过程中起着重要的作用。
[0005]2019年11月，我国中科院上海药物研究所及上海绿谷制药联合研发原创的抗AD新药甘露特钠胶囊(GV
‑
971)获批上市。GV
‑
971(甘露寡糖二酸)，通过重塑肠道菌群的平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢的炎症作用来治疗AD。又如2021年FDA批准的渤健(Biogen)公司研发的阿尔茨海默症新药阿杜那单抗(aducanumab，商品名Aduhelm)，经临床研究显示可以选择性结合β
‑
淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β
‑
淀粉样蛋白堆积。从近期批复的药物可以看出，靶向抗炎和抑制Aβ沉积的药物具有较大的潜能。
[0006]另一方面，鉴于AD复杂的发病机制和病理表现，多靶点导向配体(Multi
‑
target
‑
directedligands，MTDLs)通过将两个或多个相关药效团片段组合，同时作用于AD多种致病途径，比单一靶点药物发挥更好的疗效，可能为AD的治疗开辟了全新的治疗途径。
[0007]我国中医药在AD防治中具有一定的功用。早在1436年《滇南本草》一书中，就收录了民间治疗脑瘫的药用植物
──
灯盏花。灯盏花，又名灯盏细辛，为菊科植物短葶飞蓬
(Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand
‑
mazz)，以根或全草入药，主要分布在我省西南地区，具有祛风散寒，活血通络止痛等功效。野黄芩苷，又名灯盏花乙素(scutellarin，Scu)，是中药灯盏花最重要的活性成分，占灯盏花素含量90％以上，其化学名为4，5，6
‑
三羟基黄酮
‑7‑
葡糖醛酸苷(结构式如式(a)所示)。
[0008]现有技术中证实，野黄芩苷具有抗氧化、抗炎、血管舒张、抗血小板、抗凝血、心肌保护等多种药理活性。研究发现，野黄芩苷可缓解Aβ
25
‑
35
诱导AD大鼠学习和记忆能力的损伤，使AD大鼠脑组织中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性、单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)活性、IL
‑
1β、IL
‑
6及TNF
‑
α水平明显降低，并能抑制神经元的凋亡，具有改善认知的作用。野黄芩苷通过与Aβ
42
结合，有效地抑制寡聚化和纤维形成，并降低Aβ寡聚物诱导的SH
‑
SY5Y细胞毒性，对干预AD样神经病理学的发展或进展具有有益作用。然而，野黄芩苷药代动力学性质不佳，其在水中的溶解度仅为0.16mg/mL，在体内消除很快，生物半衰期仅为(2.27
±
0.58)min。野黄芩苷因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其临床应用。对野黄芩苷的体内代谢研究发现，野黄芩苷在肠道水解为野黄芩苷元(scutellarein)，其口服生物利用度是野黄芩苷的3倍，与野黄芩苷相比，具有更优的生物活性。
[0009][0010]本研究通过对野黄芩苷元进行改造，设计合成系列化合物，期望设计出具有抗氧化、抗炎和抑制Aβ沉积多靶点抗AD的药物分子。

技术实现思路

[0011]第一方面，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
[0012][0013]式(I)中，
[0014]R1选自
‑
C1
‑
6烷基、
‑
C1
‑
6烷基
‑
C6
‑
20芳基、
‑
C6
‑
20芳基、
‑
C6
‑
20芳基
‑
3至10元杂环基；其中C6
‑
20芳基、C3
‑
10杂环基任选的被一个、两个或多个R
a
取代；
[0015]R2选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基；
[0016]R3选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基；
[0017]R4选自H、羟基、卤素；
[0018]R5选自H、羟基、卤素；
[0019]R
a
选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基。
[0020]在一些实施方案中，R1选自
‑
C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，式(I)中，R1选自
‑
C1
‑
6烷基、
‑
C1
‑
6烷基
‑
C6
‑
20芳基、
‑
C6
‑
20芳基、
‑
C6
‑
20芳基
‑
3至10元杂环基；其中C6
‑
20芳基、C3
‑
10杂环基任选的被一个、两个或多个R
a
取代；R2选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基；R3选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基；R4选自H、羟基、卤素；R5选自H、羟基、卤素；R
a
选自H、羟基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1选自
‑
C1
‑
6烷基、
‑
C1
‑
6烷基
‑
C6
‑
10芳基、
‑
C6
‑
10芳基、
‑
C6
‑
10芳基
‑
3至6元杂环基；其中C6
‑
10芳基、3至6元杂环基任选的被一个、两个或多个R
a
取代；优选地，R1选自
‑
C1
‑
3烷基、
‑
C1
‑
3烷基
‑
C6
‑
10芳基、
‑
C6
‑
10芳基、
‑
C6
‑
10芳基
‑
3至6元杂环基；其中C6
‑
10芳基、3至6元杂环基任选的被一个、两个或多个R
a
取代；进一步优选地，R1选自
‑
C1
‑
3烷基、
‑
C1
‑
3烷基
‑
C6芳基、
‑
C6芳基、
‑
C6芳基
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雪艳，余传昱，要宇星，査代君，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：