作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂的三环吡啶制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的药物化合物和包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂的用途以及它们在治疗疾病例如癌症中的用途。癌症中的用途。癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂的三环吡啶
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2021年3月9日提交的EP申请号21161543的权益，该申请据此全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及药物化合物和包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂的用途以及它们在治疗疾病例如癌症中的用途。

技术介绍

[0004]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起关键的调节作用。CDK7在哺乳动物CDK中是独特的，具有整合的激酶活性，调节细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并被认为起CDK1/2活化激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中保守残基的磷酸化是完全催化CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核，并负责磷酸化RNAP II的C
‑
末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。CDK7的两种功能，即CAK和CTD磷酸化，共同支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。
[0005]RNAP IICTD磷酸化的破坏已经显示优先影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗细胞凋亡BCL
‑
2家族的那些蛋白质。癌细胞已被证明能够通过上调BCL
‑
2家族成员来规避促细胞死亡信号转导。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。
[0006]CDK家族成员的激酶结构域的高度序列和结构相似性阻碍了CDK7的选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。此类CKD7抑制剂有望作为治疗慢性淋巴细胞白血病和其他癌症的治疗剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一种式(I)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0008][0009]其中，
[0010]X为5
‑
6元非芳族杂环；
–
NH
–
C(O)
–
；
–
NH
–
CH2–
；
–
CH2–
；
–
CH2–
CH2–
；
–
CH≡CH
–
；不存在；吡啶；嘧啶；4
‑
7元非芳族杂环；4
‑
10元非芳族桥接杂环；C3‑7环烷基；或C5‑7环烯基；其中这些
环中的每一者能够独立地任选地被
‑
C1‑3烷基、卤基或羟基取代；
[0011]R1为具有至少一个氮原子的4
‑
5元非芳族杂单环或4
‑
9元非芳族杂单环、杂二环或螺杂二环，其中该至少一个氮原子被
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代，并且其中该4
‑
5或4
‑
9元非芳族杂环任选地被C1‑3烷基、卤基或D取代；或者R1为各自独立地被
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代的苯基或吡啶，并且所述苯基或吡啶任选地被C2‑5烯基、C2‑5炔基或
‑
O
‑
C2‑5烯基取代；或者R1为被
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代的C1‑3烷基；
[0012]A为CR2或N；
[0013]R2为H、C1‑3烷基、氰基、卤基或C2‑3炔基；
[0014]R3为C1‑3烷基、H、卤素、C2‑3烯基、C2‑3炔基、氰基、C3‑7环烷基；被一个、两个或三个卤基、羟基、羧基、氨基、单(C1‑6烷基)氨基或二(C1‑6烷基)氨基取代的C1‑3烷基；或1
‑
咪唑基、2
‑
咪唑基、4
‑
咪唑基；
[0015]R4各自独立地为氢；甲基；C1‑3烷基；被一个、两个或三个卤基取代的C1‑3烷基；
[0016]R5为4
‑
吗啉基、4
‑
四氢吡喃基、4
‑
吡唑基、4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环、5
‑
6元杂芳基或6
‑
12元螺双环杂环；其中所述环中的每一者具有一个、两个或三个选自硫、氮和氧的杂原子；并且其中，
[0017]所述硫，如果存在的话，被二氧代基、或被氧代基和亚氨基取代；
[0018]所述一个、两个或三个氮，如果存在的话，能够各自独立地任选地被C1‑3烷基取代；
[0019]这些环的碳原子中的任一者能够任选地被C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、氧代基、C1‑3烷基磺酰基、氰基、羟基、卤基、羧基、单(C1‑6烷基)氨基或二(C1‑6烷基)氨基、多卤代C1‑3烷基、多卤代C1‑3烷氧基、C2‑3烯基和C2‑3炔基取代；
[0020]R6为H；任选地被一个、两个或三个选自卤基、D、4
‑
吗啉基和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；
[0021]R7为任选地被一个、两个或三个选自卤基、D和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基、C2‑4烷基或C2‑4烷基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；
[0022]R
11
为C2‑5烯基或C2‑5炔基；并且
[0023]R
12
为氢、卤基、甲基或氰基。
[0024]本专利技术涉及一种如上所定义的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，
[0025]X为4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，X为5
‑
6元非芳族杂环；
–
NH
–
C(O)
–
；
–
NH
–
CH2–
；
–
CH2–
；
–
CH2–
CH2–
；
–
CH≡CH
–
；不存在；吡啶；嘧啶；4
‑
7元非芳族杂环；4
‑
10元非芳族桥接杂环；C3‑7环烷基；或C5‑7环烯基；其中所述环中的每一者能够独立地任选地被
‑
C1‑3烷基、卤基或羟基取代；R1为具有至少一个氮原子的4
‑
5元非芳族杂单环或4
‑
9元非芳族杂单环、杂二环或螺杂二环，其中所述至少一个氮原子被
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代，并且其中所述4
‑
5或4
‑
9元非芳族杂环任选地被C1‑3烷基、卤基或D取代；或者R1为各自独立地被
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代的苯基或吡啶，并且所述苯基或吡啶任选地被C2‑5烯基、C2‑5炔基或
‑
O
‑
C2‑5烯基取代；或者R1为被
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代的C1‑3烷基；A为CR2或N；R2为H、C1‑3烷基、氰基、卤基或C2‑3炔基；R3为C1‑3烷基、H、卤素、C2‑3烯基、C2‑3炔基、氰基、C3‑7环烷基；被一个、两个或三个卤基、羟基、羧基、氨基、单(C1‑6烷基)氨基或二(C1‑6烷基)氨基取代的C1‑3烷基；或1
‑
咪唑基、2
‑
咪唑基、4
‑
咪唑基；R4各自独立地为氢；甲基；C1‑3烷基；被一个、两个或三个卤基取代的C1‑3烷基；R5为4
‑
吗啉基、4
‑
四氢吡喃基、4
‑
吡唑基、4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环、5
‑
6元杂芳基或6
‑
12元螺双环杂环；其中所述环中的每一者具有一个、两个或三个选自硫、氮和氧的杂原子；并且其中，所述硫，如果存在的话，被二氧代基、或被氧代基和亚氨基取代；所述一个、两个或三个氮，如果存在的话，能够各自独立地任选地被C1‑3烷基取代；所述环的碳原子中的任一者能够任选地被C1‑3烷基、羟基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、氧代基、C1‑3烷基磺酰基、氰基、羟基、卤基、羧基、单(C1‑6烷基)氨基或二(C1‑6烷基)氨基、多卤代C1‑3烷基、多卤代C1‑3烷氧基、C2‑3烯基和C2‑3炔基取代；R6为H；任选地被一个、两个或三个选自卤基、D、4
‑
吗啉基和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；R7为任选地被一个、两个或三个选自卤基、D和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基、C2‑4烷基或C2‑4烷基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；
R
11
为C2‑5烯基或C2‑5炔基；并且R
12
为氢、卤基、甲基或氰基。2.根据权利要求1所述的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X为任选地被
‑
C1‑3烷基取代的5
‑
6元非芳族杂环；R1为具有至少一个氮原子的4
‑
5元非芳族杂环，其中所述至少一个氮原子被
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7取代，并且其中所述4
‑
5元非芳族杂环任选地被C1‑3烷基、卤基或D取代；A为CR2或N；R2为H、C1‑3烷基或氰基；R3为C1‑3烷基、H、卤素、氰基、C3‑7环烷基；或被一个、两个或三个卤基取代的C1‑3烷基；R4各自独立地为氢或甲基；R5为4
‑
吗啉基、4
‑
四氢吡喃基或4
‑
吡唑基；R6为H；任选地被一个、两个或三个选自卤基、D和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；R7为任选地被一个、两个或三个选自卤基、D和
‑
NR
7a
R
7b
的取代基取代的
‑
C1‑3烷基；其中R
7a
和R
7b
中的每一者独立地为C1‑3烷基；或者R
7a
和R
7b
合在一起形成杂环；并且R
12
为氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、R1、R2、R3、R4和R5中的每一者独立地如权利要求1或2中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中在式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物中的每一者中，每个Q独立地为CH或N；
每个Z独立地为CH或N；R1、R2、R3、R4和R5中的每一者独立地如权利要求1或2中所定义；每个R8独立地为H或
‑
C1‑3烷基；并且所述R8能够键合到所述环的任何碳或氮原子；并且每个虚键独立地为任选的双键。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)或(IIIf)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中每个R9独立地为
‑
C(＝O)
‑
CH＝CH
‑
R6或
‑
C(＝O)
‑
CH≡CH
‑
R7；每个R
10
独...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：