一种喜树碱-疏水化疗药物偶联物自组装的制造技术

本发明专利技术公开了一种喜树碱偶联疏水化疗药物后自组装的

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的PEG化的纳米微粒、制备及应用


[0001]本专利技术涉及纳米医药领域，具体涉及喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物的设计合成
、
自组装靶向纳米粒子的制备和应用
。

技术介绍

[0002]癌症严重威胁人类健康
。
结直肠癌占全球癌症病例的
10
％
(K.D.Miller,CA
‑
Cancer J.Clin.2019,69(5),363
‑
385.)
，死亡率和发病率排名第三
。
化疗是癌症治疗主要的治疗方法之一，但是大多数化疗药物是疏水的，限制了临床应用
。
喜树碱
(camptothecin,CPT)
是一种常用的抗癌药物，能够抑制拓扑异构酶活性，对结直肠癌疗效较好
。
与其他疏水性化疗药物类似，喜树碱溶解度低
(<5
μ
g
·
mL
‑1)
，不适用于静脉注射
。
此外，单独给药使用剂量较大，容易引起耐药
。
联合给药能通过不同作用机制杀伤癌细胞，是癌症增效减毒的一种有效方法
。
[0003]两种或多种不同药物的递送一般要借助纳米载体，但是由辅料构建的纳米载体负载药物，药物负载率较低
(
一般小于
10
％
)(S.Fu,Acta Pharm.Sin.B2022,12(1),92
‑
106)。
辅料的添加带来不可预测的毒性，多功能修饰需要多步反应，为后期批准和应用增加了困难
。
[0004]药物自组装是利用药物分子本身进行组装，不需要添加辅料，药物负载率高
(Y.Fu,J.Biomed.Nanotechnol.2022,18(4),939
‑
956)
，具有良好的应用潜能
。
喜树碱具有喹诺酮平面五环结构，被证实在一定条件下可以进行自组装
。
但是基于喜树碱和其他疏水性化疗药物偶联物的自组装纳米粒的报道依然较少，并且组装后水溶性没有明显提高，体内应用依然有限
。

技术实现思路

[0005]本专利技术公布了一种喜树碱
‑
疏水性化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米粒
、
制备方法及应用
。
该纳米粒提高了喜树碱和疏水性化疗药物水中的溶解度，提高了联合给药的肿瘤细胞摄取和杀伤能力，提高了体内肿瘤杀伤效果，降低了毒副作用
。
[0006]本专利技术采用的技术方案为：
[0007]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，是通过合成喜树碱
‑
疏水性化疗药物偶联物
CPT
‑
xx
‑
疏水化疗药物，掺杂一定比例的
PEG
‑
DSPE
，通过溶剂挥发法制备获得的纳米粒
。
[0008]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，
CPT
‑
xx
‑
疏水化疗药物是在喜树碱
20
’‑
OH
上偶联其他疏水性化疗药物，引入二硫键
、
二烯键和腙键其中的一种合成得到的
。
[0009]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，1‑
5mg CPT
‑
xx
‑
疏水化疗药物偶联物和
10
‑
40
％
(
质量比
)
的
PEG
‑
DSPE(1000
‑
3000Da)
溶于一
定体积
(300
‑
800
μ
L)
四氢呋喃
、
甲醇或二氯甲烷其中一种有机溶剂中，超声溶解，逐滴滴加到剧烈搅拌的3‑
8mL
的去离子水中，室温搅拌
10min
‑
3h。
结束后旋蒸，除掉其中的有机溶剂，获得纳米粒溶液
。
[0010]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒，纳米粒为方形，粒径大小为
120
‑
160nm
，表面电位为
‑
10
～
‑
20mV。PEG
化后明显提高了疏水药物的水溶性，纳米粒的临界聚集浓度为5‑
10
μ
g
·
mL
‑1。
[0011]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒，在肿瘤特异性分子刺激下，纳米粒粒径变大，逐渐解体，响应性释放药物
。120h
内，
CPT
和所连接的疏水药物的释放率为
30
‑
60
％
。6℃
下，
10
天内
DLS
粒径维持在
160nm
以下，具有一定的稳定性
。
[0012]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒，能被肿瘤细胞摄取，在肿瘤细胞中特异性释放药物，相比游离药物，纳米粒增强癌细胞杀伤能力，减小对正常细胞的毒性
。
[0013]所述的一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒，能有效定位在肿瘤部位，抑制肿瘤生长，降低体内毒副作用
。
附图说明
[0014]图
1CPT
‑
ss
‑
DOX
合成流程图
[0015]图
2CPT
‑
ss
‑
DOX
的
(A)
紫外
‑
可见光吸收
、(B)
傅里叶红外和
(C)ESI
‑
MS
图谱
[0016]图
3PEG
化后
CPT
‑
ss
‑
DOX NPs
溶解度得到明显提升
[0017]图
4PEGylated C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种喜树碱
‑
疏水化疗药物偶联物自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，其特征在于：喜树碱偶联其他疏水性化疗药物，引入肿瘤微环境特异响应性化学键，合成
CPT
‑
xx
‑
疏水化疗药物偶联物，掺杂一定比例的
PEG
‑
DSPE
，通过溶剂挥发法制备获得的自组装纳米粒
。2.
按照权利要求1所述的自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，其特征在于：在喜树碱
20
’‑
OH
上偶联其他疏水性化疗药物，引入的化学键为肿瘤特异性响应键，包括二硫键
、
二烯键
、
腙键或其中的一种
。3.
按照权利要求1所述的自组装的
PEG
化的纳米微粒的制备方法，其特征在于：1‑
5mg CPT
‑
xx
‑
疏水化疗药物偶联物和
10
‑
40
％
(
质量比
)
的
PEG
溶于一定体积
(300
‑
800
μ
L)
有机溶剂中；超声溶解，逐滴滴加到剧烈搅拌的3‑
8mL
的去离子水中，室温搅拌
10min
‑
3h。
结束后旋蒸，除掉其中的有机溶剂，获得纳米粒溶液
。PEG
‑
DSPE
的分子量为
1000
‑
3000Da
其中的一种，有机溶剂为四氢呋喃
、
甲醇或二氯甲烷其中的一种
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋小杰，崔惠芳，吕琪妍，陈俊阳，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：