一种PF-00835231结合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种PF
‑
00835231结合物及其药物组合物


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231组合物、药 物组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]研究人员在开发针对SARS
‑
CoV
‑
1M
pro
的抑制剂的过程中，在基于荧光共振 能量转移(FRET)的底物裂解分析中，将PF
‑
00835231(式I
‑
1)鉴定为重组 SARS
‑
CoV
‑
1M
pro
的有效抑制剂。
[0003][0004][0005]PF
‑
00835231还被证实对重组SARS
‑
CoV
‑
2M
pro
的有效抑制作用[抑制常数(K i)＝0.271nM]，活性非常好且代谢稳定。因为SARS
‑
CoV
‑
1和SARS
‑
CoV
‑
2M
pro
在 结合位点上具有100％的序列同源性，所以该抑制作用也是符合预期的结果的。 但是实验也证实PF
‑
00835231渗透性(Papp<0.207
±
0.048
×
10
‑
6cm/sec)以及口服 吸收差(1.4
±
0.8％)[Owen et al.,Science 374,1586
–
1593(2021)]。
[0006]目前市场已经获批和正在开发的针对COVID
‑
19(SARS
‑
CoV
‑
2)的制剂聚焦于 口服制剂，该类制剂存在普遍首过效应，PF
‑
00835231虽然表现出针对SARS
‑
CoV
‑
2 M
pro
病毒有极好的抑制作用，但水溶性极差导致吸收较慢，药物半衰期较短，动 物被动吸收通透性低，且口服吸收差，所以PF
‑
00835231不适合做成口服制剂， 所以开发起效迅速的注射剂等剂型变得紧迫而有必要。

技术实现思路

[0007]针对上述问题，本专利技术提供一种聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231结合物，该 结合物能提升药物负载率和溶解性，减缓由酶介导的药物代谢速度，延长半衰期， 减缓药物的代谢分解，还能通过制备成注射剂型克服PF
‑
00835231动物被动吸收 通透性低以及口服吸收差的缺陷。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术的第一个方面提供一种由下列式I
‑
2表示的聚乙 二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231结合物：
[0009][0010]其中：
[0011]m代表聚乙二醇片段中CH2CH2O的个数；n代表PEG链的条数；G代表氨 基酸残基；m是2
‑
200的整数，n为1
‑
4的整数，k为0
‑
3的整数。
[0012]在一些实施方式中，所述式(I
‑
2)中聚乙二醇的数均分子量为100
‑
20000道 尔顿。
[0013]在一些实施方式中，G代表氨基酸残基，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、 苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨 酸、组氨酸中的至少一种。
[0014]在一些实施方式中，所述G基团所连接的碳为手性碳，构型为R或S型。
[0015]优选的，所述聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231为单臂、双臂、三臂型或四臂 型，选自式II
‑
式V中的任意一种：
[0016][0017][0018]可以理解，PF
‑
00835231结构中包含有羟甲基羰基，羟甲基羰基可以直接与 已经端基改性的聚乙二醇化氨基酸的羧基结合形成酯键，以达到对PF
‑
00835231 分子的有效保护和合理利用。在这种结合物中，每一个聚乙二醇的端基可以与 1
‑
4个PF
‑
00835231残基相连，药物的负载率大大提高，溶解性大大提高，该结 合物不需要与利托那韦联用，就能够减缓由酶介导的药物代谢速度，延长半衰期， 减缓药物的代谢分解，让高药物浓度在患者体内保持更长时间，更好地对抗病毒。 由于采用注射剂型，避免了PF
‑
00835231动物被动吸收通透性低以及口服吸收差 的缺陷，可以进一步提升PF
‑
00835231抗病毒的临床效果和应用价值。
[0019]本专利技术的第二个方面，提供了一种聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231结合物的 制备方法，包括以下步骤：
[0020](1)对亲水性聚合物聚乙二醇进行改性，引入活性官能团羧基；
[0021](2)PEG化羧酸与氨基酸上的氨基键合得到裸露羧基的PEG化氨基酸；
[0022](3)PF
‑
00835231上的羟乙基羰基与PEG化氨基酸上的羧基反应成酯。
[0023]一般而言，本文描述的化合物可通过化学
中已知的方法制备，尤其 鉴于本文所含的描述制备。用于制备本文描述的化合物的某些方法作为实施方案 的其他特征提供且举例说明于如下提供的反应方案中和实验部分中。
[0024]除非另外说明，方案A中的变量具有如本文所定义的相同含义。
[0025]方案A：
[0026][0027]如方案A中所例举，聚乙二醇羧酸与氨基酸叔丁酯在缩合剂作用下发生缩 合反应随后在酸作用下发生水解反应得到聚乙二醇氨基酸偶联物，聚乙二醇氨基 酸偶联物在缩合剂作用下与PF
‑
00835231缩合得到聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231 化合物。本文中具体可参考实施例。
[0028]相较于现有技术，所述化合物的制备方法，具有以下优点：1)合成路线较 短，共二步反应；2)反应条件温和；3)后处理无需柱层析纯化，常规过滤及干 燥即可得到高收率和高纯度的产物，方便快捷；4)底物适应性强；5)由于没有 使用柱纯化，只是常规的过滤，产生的废水少，环境友好。
[0029]对于本文上述制备本专利技术化合物的方法的一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由通式I
‑
2表示的聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑
00835231结合物或其药学上可接受的盐:其中：m是2
‑
200的整数；n为1
‑
4的整数；k为0
‑
3的整数；G代表氨基酸残基。2.根据权利要求1所述的结合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为100
‑
20000道尔顿。3.根据权利要求1所述的结合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的至少一种。4.根据权利要求1所述的结合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述G基团所连接的碳为手性碳，构型为R或S型。5.根据权利要求1所述的结合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇
‑
氨基酸
‑
PF
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，成佳，陈芳军，许慧，彭媛媛，
申请(专利权)人：长沙创新药物工业技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：